少时聪颖

赵贞吉于明武宗正德三年（1508年）十一月二十四日（12月16日）出生于四川内江桐梓坝，六岁时随祖父赵文杰于武功县读书，每日能读一卷书。年幼时与其弟赵蒙吉自相师友，互进其学，十五岁读王守仁《传习录》，惊曰： “予固疑物理之远于本也，今获所归矣。”（我本来怀疑万物的规律是远离本心的，现在才知道真正的归向。）欲往从王守仁治学，父母不许，遂遍诵六经自求之。十九岁习静般若寺，自号洞巾道人，适逢首辅杨廷和因大礼议之事惹怒明世宗朱厚熜，被罢职归乡，赵贞吉慨然兴叹： “孟子贤人也，孔子志梦周公，孟子志行王道，俱欲见诸行事，岂仅取为我忘情斯世哉！”遂立志学以致用，经邦济世，于是复攻举子业。

嘉靖七年（1528年），二十一岁的赵贞吉中四川省乡试第四， 《易经》房魁，成为举人，率领本乡赴试者一同去新都拜谒杨廷和，杨廷和评价他说：“是将为社稷器，吾儿慎（指杨慎）弗逮也。”

嘉靖八年（1529年），赵贞吉下第归乡，会其母余太夫人故去。同年，王守仁、杨廷和相继过世，赵贞吉感于人世飘忽若是，遂“兼修出世业”，在古刹静居，长达数年“不栉沐解衣”。

初入仕途

嘉靖十四年乙未科登科录赵贞吉为二甲第二名嘉靖十四年（1535年），赵贞吉二十八岁，其父强令其赴礼闱参加会试、殿试，一举考中乙未科进士。当时都察院左都御史王廷相称赞他的对策文章，可与汉朝贾谊的《治安策》相媲美。内阁拟一甲第二名，世宗嫌其语直，将其置于二甲第二名，不久便后悔，于是在四月首先选他为庶吉士，“送翰林院读书”。

嘉靖十六年（1537年）正月，授翰林院编修。

嘉靖十七年（1538年），赵贞吉因感世宗初即位时锐意改革，去除积弊，而近年沉迷方术，朝政荒疏，于是上《乞求真儒疏》，但惹恼了执政者，因于是年秋请假归乡治学。

嘉靖二十年（1541年）十二月，以副使身份随隆平侯张伟出使兰州，持节册封诸宗亲。

嘉靖二十三年（1544年），赵贞吉出教司礼监，并任《大明会典》纂修官、会试同考官。

仕路坎坷

嘉靖二十九年（1550年）四月，赵贞吉升任右春坊右中允，管国子监司业事。六月，俺答进兵南下掳掠，直逼京师，谩书求贡，史称“庚戌之变”，世宗召百官廷议，直至日中仍无人敢进言，只有赵贞吉奋袖大喊道：“在京师城下和敌人缔结和约，《春秋》认为这是一种耻辱。如果答应了通贡，他们自然要进城来，那时假使他们没完没了地提出要求，该怎么办呢？”礼部尚书徐阶说：“这么说先生一定有好主意了？”赵贞吉认为应当请求世宗登上正殿进行自我批评、记录周尚文的战功以鼓舞边关将士、广开言路、减轻刑法、军功奖赏增加。当时世宗派了宦官到朝房窥视大臣们的表现，看了半天没人开口说一句话，后来听了赵贞吉的发言，心中很是赞赏，并告诉首辅严嵩说赵贞吉说得在理，又擢升赵贞吉为左春坊左谕德兼河南道监察御史，奉敕宣谕诸军，并赐白金五万两，听随宜劳赏。

因初时廷议罢，赵贞吉盛气谒见阁臣严嵩于西苑值房，严嵩辞而不见，赵贞吉十分恼怒。适逢赵文华趋入，对赵贞吉说：“你还是休息一下吧，天下大事应该慢慢商议。”赵贞吉怒斥道：“权门犬知道什么天下大事？”严嵩大恨。及其撰敕时，故意不书令其督战之语，亦未遣一兵一卒为其护从。时敌骑往来频繁，赵贞吉独单骑出城（仅弟赵颐吉从之），先诣总兵仇鸾营，因仇鸾阴与严嵩勾结，辞而不受。赵贞吉无奈，次驰入诸将营，宣谕犒士。次日入城复旨，入城前已撰有疏草，复请督战之权，而仇鸾畏其复至，使人为赵贞吉誊疏，故意拖延。及赵贞吉入，疏不来，独以宣谕事毕奏上。严嵩乘间激世宗怒，谓赵贞吉“漫无区画”，下之诏狱，廷杖四十（《明世宗实录》记为杖五十，《明史窃》记载为杖九十），贬谪为广西庆远荔波典史。

赵贞吉率妻子赴广西，至祁阳，得广西督学王宗沐翰谕。赵贞吉病且两月，计取道永州入粤，过飞雄岭中瘴，止存皮骨，与妻子相向而泣，是时颇为狼狈，智勇俱困，最后依靠王宗沐眷顾，得置于安全之地。后来，总督湖广、贵州、四川军务的张岳传檄请赵贞吉前来商议要务。赵贞吉成行，顺带归家省亲。

嘉靖三十二年（1553年）六月，赵贞吉被量移为徽州通判。后累迁南京吏部文选司主事，尚未就职，升南京吏部文选司郎中。嘉靖三十四年（1555年），再升南京光禄寺少卿，因世宗亲自问询“赵某何在”，故又得以迁官南京通政司参议。嘉靖三十五年（1556年），升任南京右通政，同年因庆贺世宗“万寿”入京。次年（1557年），又升任南京光禄寺卿。

嘉靖三十六年（1557年），赵贞吉听闻三大殿遇火灾，于是写信给严嵩，认为修殿大工程重开，不应把对百姓的“提编加赋”当作“第一义”（最重要的事理）。严嵩见信后大怒。嘉靖三十八年（1559年），赵贞吉的父亲赵勣谢世，他闻讣后归乡。次年，朝廷升授赵贞吉为南京户部右侍郎，因已闻讣归，遂未到职。

嘉靖四十年（1561年），赵贞吉服丧期满，世宗下旨改任他为户部右侍郎。严嵩无力阻止赵贞吉返京，又嫉妒赵贞吉回朝后屡屡奉诏“代祭”，心中郁郁不乐。不久后，有人建议朝廷在蓟州增设户部侍郎一员，专门负责督运粮草事务，以便于练兵。严嵩准备借机将赵贞吉排挤出京，于是设宴表示想请他负责此事之意。酒席上，赵贞吉认为此事原已有人司职，徒增一职无益于事。严嵩听后，不悦而罢宴。不久后，严嵩告假，世宗询问内阁次辅徐阶对此事的意见，徐阶建议派熟习边粮事宜的吏部官员前去“查理”。吏部决定以仓场侍郎林应亮前往。严嵩回阁后，为发泄愤怒，唆使亲信、都给事中张益弹劾林应亮，将其调往南京任职，改用都察院佥都御史霍冀往蓟州。霍冀认为督饷是户部的管辖领域，赵贞吉与户部左侍郎刘大实“廷推不及”，是不称职，应该被罢免。于是赵贞吉、刘大实均被夺去官职。

罢官归乡后，赵贞吉于内江桂湖街聚众讲学，从者甚众，并遍游内江各名胜寺庙，题诗刻石。

嘉靖四十五年（1566年），世宗驾崩，赵贞吉痛哭，称：“先皇知我。”

颇受恩宠

隆庆元年（1567年），新即位的明穆宗朱载坖起复赵贞吉为礼部侍郎兼翰林院学士，掌詹事府事务。八月，穆宗亲临太学，当时国子祭酒胡杰刚离职，赵贞吉代其处理事务，讲《尚书·大禹谟》之《后克艰章》篇。赵贞吉年逾六十，议论侃直，进止有仪，颇受穆宗关注。穆宗又见其阐发有旨，音畅仪端，深为感动。不久后，赵贞吉补任经筵日讲官，被推举为南京礼部尚书。

隆庆二年（1568年）三月，朱载坖又将赵贞吉留下，当经筵直讲。会文武边臣议，欲招南兵十万于张家湾。赵贞吉执意认为不可，当事者悟。复点会试总裁，奉命教吉士，仍充讲读编修，代祭孔子，为皇太子朱翊钧（后来的明神宗）讲《唐太宗喻太子章》。

隆庆三年（1569年）八月，赵贞吉以礼部尚书兼文渊阁大学士，入参机务，同诸阁臣入辅大政，协管詹事府事。翌年（1570年）正月，加太子太保、荣禄大夫，赐蟒袍鸾带。二月，由首辅李春芳举荐，兼掌都察院事。会有俺答之孙把汉阿吉等入降，赵贞吉力促和议。

赵贞吉博学才高，但他为人好强，容易发怒，常常得罪人。对一些重臣，他也直呼其名，因此招致诸多怨恨。高拱、张居正的名望、资历都不如赵贞吉，但都在他之前得到重用。赵贞吉与他们都恃才争强好胜，互不相让。后因非例考察科道之事，他与辅臣高拱不协，上疏请求归乡。隆庆四年（1570年）十二月，解都察院事。

归乡著书

隆庆五年（1571年）初，赵贞吉得以致仕归家，穆宗荫封他的儿子赵鼎柱为左府都事。抵家后，门人请设教于圣水寺。三月，“隆庆和议”达成，穆宗因赵贞吉曾与其议，特荫其子赵景柱为中书舍人。

隆庆六年（1572年）五月，穆宗驾崩，赵贞吉哭临至水浆不入，因哀毁过度而患嗽疾。

万历二年（1574年），哀伤弟弟赵蒙吉先逝，有迟暮之感，乃于是年卜葬地于“宝峰”。

万历三年（1575年），赵贞吉杜门谢客，不复会讲，汇秦汉而下三教遗言，作为内篇曰《经世通》 ，外篇曰《出世通》 ，汇三千年未经折衷之籍，聚为一书，作内外二篇都序。此书尚未撰成，至冬末，嗽疾复作，遂辍编。

端坐而逝

万历四年（1576年）三月十五日（4月13日），赵贞吉端坐而逝，享年六十九岁。讣闻抵京师，明神宗为之辍朝一日，谕祭褒扬，谥号“文肃”，追赠少保。