从师东阳

成化十年正月十日（1474年1月27日），何孟春出生于湖广郴州府郴州县（今湖南省郴州市北湖区鲁塘镇村头村）。何孟春自幼天资聪颖，听到有人朗诵比较长的文章，马上就能背下来，黎淳因此将他视为“奇童”。

少年时代，何孟春在李东阳门下求学，学问很广博，李东阳经常把何孟春的文章给周围的同僚观阅，说：“这将是我们楚地将来的人杰。”

弘治五年（1492年），何孟春在湖广乡试中考中第二名。

初入仕途

弘治六年（1493年），何孟春考中进士，本应参加翰林院的庶吉士考试，因父亲去世回家守孝。

弘治九年（1496年），授兵部主事。同年，谏官庞泮等被逮进监狱，何孟春上书搭救他们。

弘治十一年（1498年），明孝宗诏令修建万岁山毓秀亭、乾清宫西室，役使九千名士卒，计算下来将用掉一百多万两银子，何孟春又抗言上书极力劝阻，获得成功。清宁宫遇灾后，他借机上书陈述了八件事，奏疏长达一万多字。

后来，何孟春历任兵部员外郎、兵部郎中，深受吏部尚书马文升和兵部尚书刘大夏的器重。刘大夏每有重要的事情和边防要事，都要找到何孟春一起去商议，碰到疑难的地方，让何孟春决断。等到何孟春因祖父去世回家守孝时，刘大夏如同失去了左膀右臂，非常想念他。何孟春奉命到山西、陕西管理马政，结果各种规章制度都得到了实施。回朝以后，又提出五条兴利除弊的意见，并且弹劾巡抚的失职行为。不久，又回家为继祖母和母亲守孝。

劝谏武宗

正德元年（1506年）七月，何孟春上书要求明武宗改正孔庙祭祀的典礼，未果。

正德七年（1512年）八月，明武宗外调何孟春为河南左参政，期间廉洁奉公，很有声威。当时河南布政使传来信函，称山东有盗贼，参政应该催促下属官员训练民兵为备不时之需，而何孟春极力反对，后来，盗贼警报解除，河南各地应训练民兵而错过了农时，唯独大梁道无恙。有百姓丢失了奴婢，在井中发现了尸体，不知道凶手是谁，何孟春稍加审问，就抓获了真凶，当时的河南百姓称他为“神明”。

正德十年（1515年）正月，何孟春升任太仆少卿，回京任职，河南的老幼一路相送，不忍让何孟春离去。何孟春到北京后，明武宗想把马政的钱用于游玩，何孟春极力反对，事情就此罢休。

正德十三年（1518年）正月，何孟春又升为太仆卿。明武宗到宣府游玩时，他曾飞章劝谏。九月，何孟春以右副都御史的名义巡抚云南，平定了十八寨造反的蛮人阿勿、阿寺等，奏准设立了永昌府，增设了五所长官司，五处防御所，登录战功，被荫封一子做官，但何孟春推辞了，没有接受。

召回京城

正德十六年（1521年）七月，何孟春升为南京兵部右侍郎。

嘉靖元年（1522年）二月，何孟春在半路上被召回来做了吏部右侍郎。时值苏、松各府旱涝相继，而江、淮以北河水泛滥，淹没土地、房屋、人口、牲畜，多得无法计算。何孟春仿效汉朝的魏相上书列举了八条意见，明世宗高兴地采纳了。

嘉靖三年（1524年）五月，何孟春升为吏部左侍郎。尚书乔宇被免职后，何孟春代理吏部的事务。

大礼之议

大礼议的讨论开始后，何孟春在云南听说，就递上一篇奏疏反对。

等到何孟春来吏部做官的时候，明世宗已经尊称自己的父母为兴献帝、兴国太后，继而又改称为本生皇考恭穆献皇帝、本生圣母章圣皇太后。何孟春三次上书请按当初的诏书尊崇，明世宗都不加理会。此后明世宗更加听信张璁、桂萼的话，又想去掉本生两个字。张璁当时盛气凌人，上书列举礼官欺君之罪十三条，并且斥责大臣们是朋党。何孟春和九卿秦金等撰写了一篇奏疏，大略是说：“伊尹说过：‘有人说话违背了自己的心思时，一定要向道义方面去寻求。有人说话迎合了自己的想法时，一定要向失道之处去核查。’近来在关于‘大礼’的争议中，大臣们所表现出来的邪恶和正直是不一样的。像大臣们为纠正错误而提出的不大好听的数千万言，这就是伊尹所谓的违背了自己心思的话，陛下是否曾经向道义方面推求过？那么一两个小人，敢假托随顺主上孝心的名义，勾引一些不三不四、不学无术、厚颜无耻的人，迷惑陛下的理智，这就是伊尹所谓的迎合了自己想法的话，陛下是否向失道之处去核查过？为什么那些人的话那么容易得逞，而这些人的话这么难采纳呢？”于是提出了十三条质问来反驳张璁。奏疏递交后被明世宗压在了宫中。

当时詹事、翰林、给事中、御史及六部各司、大理、行人等许多大臣都写了谏章，都被压在宫中，未予批答，一时间群情激愤，不可遏制。正好早朝刚结束，何孟春就号召满朝大臣们说：“宪宗皇帝在位时，百官曾在文华门哭谏，争论慈懿皇太后的葬礼，宪宗最后听从了他们的意见。这是我们明朝的往事啊。”修撰杨慎说：“国家养士一百五十年，能不能仗节死义，就看我们今天的表现了。”编修王元正、给事中张罛等就把满朝大臣在金水桥南边拦住，说哪个人不努力争取，大家就一起揍他。何孟春、金献民、徐文华又过来号召大家。于是九卿、翰林、给事中、御史、各司郎官，共计二百二十九人都在左顺门跪地请愿。明世宗让司礼中官传命他们回去，大家都说：“一定要得到皇上的允准我们才敢回去。”他们从早上跪到中午，世宗两次传下指示，仍然跪在地下不肯起来。

明世宗这下大为恼火，就派遣锦衣过去先抓了几个带头的。于是丰熙、张罛、余翱、余宽、黄待显、陶滋、相世芳、毋德纯八个人一起被关进了皇家监狱。杨慎、王元正于是敲打着宫门大声哭喊，大家也都哭了，哭声响震皇宫的深宅大院。世宗更加恼怒了，就传令逮捕了若干名五品以下的官员，而让何孟春等人等候治罪。第二天，编修王相等十八个人都被杖打而死，丰熙等人和杨慎、元正都被贬官或充军。明世宗这才把何孟春等人以前的奏疏发下来，批评他说：“我即皇帝位，供奉宗庙祭祀，尊崇亲生父母的大礼，是我自己决定的。何孟春等诋毁君主，败坏政事，颠倒是非，罪实在不小。而且张璁等递上来的十三条意见还留在我手中没发下来，他怎么先知道的？希望他老老实实回答我。”于是何孟春等上书认罪，说：“张璁等递上去的十三条，在没递上去的时候就先拿草稿给人看过，并且还有副本存放在通政司，所以我们知道它。我们跟在满朝大臣的后边，能够在旁边参加讨论‘大礼’，私下里认力张璁等蒙骗陛下，所以说些话出来和他们辩论，冒犯了陛下您，罪应万死。只是我们希望陛下明察秋毫，辨别一下谁正直，谁邪恶，这样我们即使死了也会感到幸运。”明世宗恼怒不休，批评说何孟春号召大家发泄不满，不是大臣侍奉君上的方式，本该从重法办，姑且从轻扣发一个月的俸禄。不久被调出去做南京工部左侍郎。按照过去的惯例，南京各部只设一个侍郎，当时工部已经有右侍郎张琮了，又让何孟春做左侍郎，实际上是冗员了。

归乡去世

何孟春屡次上书称病告老，到嘉靖六年（1527年）春天，才得到批准。

嘉靖七年（1528年）六月，《明伦大典》编成，因何孟春在大礼议中反对明世宗，所以罢免了何孟春的官职。

嘉靖十五年五月一日（1536年5月20日），何孟春在家中去世，享年六十三岁。

隆庆元年（1567年）八月，明穆宗下令追赠何孟春为礼部尚书，谥文简。