沐琮祖籍凤阳府定远县（今安徽省定远县），是明初功臣、黔宁王沐英的曾孙，自沐英开始，沐氏家族世代镇守云南。他的祖父为第一代黔国公沐晟；父亲沐斌于明英宗正统五年（1440年）袭爵成为第二代黔国公。
景泰元年（1450年）闰正月十三日（2月24日），沐琮出生。十月，沐斌去世，沐琮当时才出生十个月，于是由其从兄沐璘以都督同知（一作右都督）代镇云南。沐璘死后，沐琮仍年幼，朝廷遂命沐璘之弟、锦衣卫副千户沐瓒为都督同知，接替镇滇。
成化元年（1465年）八月，沐琮自云南入朝，袭爵成为第三代黔国公。
成化三年（1467年）秋，沐琮佩征南将军印还镇云南，沐瓒以副总兵移镇金齿。
沐琮留心屯田水利，在任内屡次平定夷人起事，并将土官改为流官，使百姓称便。
成化十九年（1483年），以平定荞甸叛乱功，加太子太傅。
弘治九年（1496年）九月七日（10月12日），沐琮在镇所病逝，时年四十七岁。明孝宗闻讣讯，辍朝一日，追赠他为特进光禄大夫（一作特进荣禄大夫）、右柱国、太师，谥号“武僖”，依例赐祭葬。他死后无子，由养子沐昆（实为沐琮的从孙）袭封为第四代黔国公。
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