继守云南

沐晟，字景茂，是黔宁王沐英的次子。沐晟少年时代就面容凝重，少言寡笑，非常喜好读书，明太祖朱元璋非常喜欢他。后来官任后军左都督。 

建文元年（1399年）承袭其父的爵位。等到他就镇云南的时候，叛蛮刀干孟再次叛乱，明惠帝朱允炆遂拜何福为征虏将军。何福继而攻破敌寨并擒拿刀干孟，招降敌军七万余人。当时诸蛮分割占据他的属地，沐晟一一讨平他们。把他镇守的地方分为三府二州五长官司，又在怒江以西设置屯卫千户所来戍守这里，麓川地区才安定下来。 

开罪岷王

起初，岷王朱楩被分封到云南，岷王在云南多有不法之事，建文元年（1399年）六月，建文帝即位之后将他削藩囚禁。

建文四年（1402年），燕王朱棣即位，释放岷王归籓，岷王回到与云南之后更加的肆无忌惮，沐晟在一定程度上牵制岷王的作为。岷王非常生气，向明成祖朱棣上书进谗说沐晟的坏话。明成祖为之训诫沐晟，并赐书给岷王，称沐晟的父亲有大功于朝廷，不要开罪与他。 

南征立功

永乐三年（1405年），八百大甸进犯明朝边境，断绝了贡使，沐晟在车里、木邦讨定了八百大甸。 

永乐四年（1406年），明朝大加发兵征讨交趾，拜沐晟为征夷左副将军，与大将军张辅走异道从云南进入交趾。所以由蒙自取道在野地披荆斩棘打通道路，夺取了猛烈、掤华等诸关隘。舟船在夜里出了洮水，渡过富良江，与张辅的军队会师。双方共破交趾很多城池，直捣其东西二都，生擒了伪王黎季犛。回朝之后，沐晟论功被封为黔国公，岁禄三千石，赠与世系的铁券。 

之后交趾的简定复叛，明成祖命沐晟佩征夷将军之印率军征讨，双方在厥江大战，沐晟战败。张辅再率领军队与沐晟合讨交趾，生擒了简定送到京师。之后张辅回到京师，留沐晟继续搜捕陈季扩，沐晟多次战役都不能攻下。张辅再次率军出师与沐晟会合，一直追击到占城，擒获了陈季扩，之后才班师回朝，沐晟也受到了明成祖的赏赐。永乐十七年（1419年），富州的蛮族叛乱，沐晟率领军队前去围剿，还没等进攻，派人前去晓以大义，竟然令他们投降了。 

晚年逝世

明仁宗朱高炽即位之后，沐晟加太傅，并且为他铸征南将军之印。之后沐氏继而镇守的，都赠与这方宝印。 

宣德元年（1426年），交趾的黎利的势力又开始发展起来，明廷下诏沐晟和安远侯柳升一起进讨交趾。之后柳升战败而死，沐晟也随之退兵。群臣都弹劾沐晟，明宣宗收回了他的宝印以示惩戒。 

正统三年（1438年），麓川思任发发动叛乱。沐晟抵达金齿，与他的弟弟沐昂以及都督方政会师。方政为前锋，击破了贼兵沿江的诸寨，明军逐北至高黎共山下，再次击破了叛军。 

正统四年（1439年）再次攻破其旧寨。方政中了埋伏而死，明军被击败。沐晟也退军，逐渐因恐惧而发病，到了楚雄之后逝世。明廷赠他为定远王，谥号忠敬。