元勋之后

沐昆的五世祖为明初开国功臣、黔宁王沐英。他的高祖父沐昂，为沐英第三子，官至左都督，追赠定边伯；曾祖父沐僖，袭任南京锦衣卫副千户；祖父沐瓒在天顺二年至成化二年十二月间（1459年－1467年2月）以右军都督同知佩征南将军印，代镇云南七年；父亲沐诚，在沐瓒死后以锦衣卫都指挥使、右参将代其父镇金齿。

过继叔祖

明宪宗成化十八年（1482年）正月，沐昆出生。同年九月，年仅二十六岁的沐诚病逝于金齿。当时沐昆才九个月大，由祖母贾夫人抚养。

明孝宗弘治三年（1490年），贾夫人逝世，沐昆此时不过九岁，却已能做到哀毁尽礼，如同成人一般。次年，孝宗授十岁的沐昆为锦衣卫指挥佥事，因其年幼孤弱，所以特加优待。

在明宪宗、孝宗时期，镇守云南的第三代黔国公沐琮正是沐昆的叔祖，沐琮没有儿子，故而收养沐昆为子。

袭镇廿年

弘治九年（1496年）九月，沐琮逝世。次年十月十一日，十六岁的沐昆袭封黔国公，佩征南将军印绶，充任云南镇守总兵官，享有岁禄三千石。

弘治十二年（1499年），沐昆派兵讨伐龟山、竹箐诸蛮叛乱。

弘治十五年（1502年）正月，南京户部尚书、督贵州军务王轼调兵征讨普安州（治今贵州盘县双凤镇）米鲁之乱，沐昆与云南巡抚陈金亦“亲诣交界地方督率三司”，并在平夷卫会合武定土知府凤英等土、汉军共四、五万人，抵御米鲁。待到米鲁在贵州被击溃后，企图回袭云南的平夷卫及大河、扼勒诸堡寨，沐昆、陈金等率云南兵将其击退。不久后，凤英率军斩杀米鲁，最终平定叛乱。孝宗论功，增加沐昆的岁禄。

明宪宗时，明廷割木邦宣慰司的土地，开设孟密宣抚司。后来，孟密土司思楪入侵木邦土地二十七处，明廷见其多次拒绝劝抚，于是调孟养土司思陆所部胁迫，这才使思楪归还所占土地。但思陆恼怒孟养兵多遭思楪杀害，于是发兵渡金沙江，夺取了木邦原来割给孟密的蛮莫、贡章等十三处土地，彼此之间，纠纷不断。

弘治十三年（1500年），沐昆献上、中、下三策，孝宗采纳下策，命云南方面劝告思陆撤回孟密。兵部商议将蛮莫等处重新赐给木邦，思楪之弟思真不服，仍负隅顽抗。

至弘治十八年（1505年），沐昆、陈金派知府王嘉庆、张凤等前往劝说，思真这才罢休，而孟养、木邦各土司纷纷遣使进贡谢罪。明武宗嘉赏沐昆等人的功劳，各赐银帛等物。

正德二年（1506年），师宗州（治今云南师宗）百姓阿本作乱，沐昆与都御史吴文度等督率官军两万（一作三万）余人，派左参议陈一经等分三路齐进：一路出师宗州，一出罗雄州（治今云南罗平），一出弥勒州（今云南弥勒）。又另派一支军队埋伏在盘江，截断叛军退路。最终大破叛军，斩首四千七百余级，擒获、招降五千余人，阿本逃走。捷报传至北京，武宗“写敕奖励”沐昆等人。

正德七年（1512年），安南长官司（治今云南蒙自东老寨）的那代争求袭位，杀死土官，沐昆与都御史顾源出兵围剿，将那代与其党羽七十余人擒获，斩首三十七级。武宗赐敕褒奖。

正德十一年（1513年）四月，沐昆因母亲去世，请求护丧葬母于南京。据称，兵部尚书王琼接受他的贿赂，建议派官员护送其母的灵柩归葬，并请对沐昆加以褒奖。武宗同意，加授沐昆为太子太傅。

英年病逝

正德十四年（1519年）六月十八日，沐昆病逝，时年仅三十八岁。武宗闻讣讯，为之辍朝一日。

正德十六年（1521年）五月，经礼部奏请，新即位的明世宗追赐沐昆祭葬，并追赠特进光禄大夫、右柱国、太师，赐谥号为“庄襄”（明《谥法》称：威而不猛曰庄，因事有功曰襄）。