刻苦求学

嘉靖三年三月十三日（1524年4月16日），赵志皋出生于浙江金华府兰溪县（今浙江省金华市兰溪市）。赵志皋将要出生时，母亲张氏梦到太阳的光华环绕着房间，等到出生后，美如冠玉，双目炯炯，异于其他凡儿。赵志皋自少听从父亲和老师的训诫，勤于读书。

嘉靖二十二年（1543年），赵志皋被补为邑诸生，当时督学雷古河将赵志皋拔置高等，不久在浙江乡试中中举，考中第四十六名。后来，赵志皋屡试不第，于是更加刻苦读书。

逆张贬职

隆庆二年（1568年），赵志皋中进士第三名（探花），授职为翰林院编修。

万历五年（1577年）八月，晋升为翰林院侍读。当时，张居正服丧期限未满，夺情入仕，准备对吴中行、赵用贤施行廷杖。十月，赵志皋与张位、习孔教等人上奏相救，被阻挡不能呈上，他们请求将吴中行等人的奏疏交给史官，张居正很恼怒。十一月，遇上星变而考察京官和朝廷官吏，将赵志皋逐出京都出任广东副使。

万历九年（1581年），张居正又借官绩考核，将赵志皋贬职为民。赵志皋回归故里后，在祖先赵抃的祠堂边建造屋子居住，自号六虚主人，隐居山林，以作为养老安身的打算。

荐起南京

万历十年（1582年），张居正去世，进谏的人交相举荐赵志皋，于是启用为解州同知，不久改任南京太仆寺丞。

万历十一年（1583年）十月，升任南京国子监司业。

万历十二年（1584年）三月，升任右春坊右谕德，掌管南京翰林院事务。十月，改任左春坊左谕德兼翰林院侍读，管理纂修玉牒。

万历十四年（1586年）三月，升任南京国子监祭酒。

万历十五年（1587年）二月，升任詹事府少詹事兼侍读学士，掌管詹事府印信。十二月，再升任南京吏部右侍郎。

万历十七年（1589年）十二月，改任吏部右侍郎兼翰林院侍读学士。不久，又担任吏部左侍郎。

一任首辅

参见：宁夏之役

万历十九年（1591年）九月，申时行离职，举荐赵志皋和张位代替自己。于是赵志皋晋升为礼部尚书兼东阁大学士，入阁参与机要事务。

万历二十年（1592年）春天，王家屏被罢免，王锡爵受召见还没有到京，赵志皋于是继王家屏为内阁首辅。当时，明朝宁夏驻军首领哱拜发动叛乱，朝廷派兵镇压，而此次军事行动大都由他商议决定。主事岳元声上奏劾论王锡爵，其中称主政者扰乱国家，被主事褚寿贤、给事中许弘纲驳斥。赵志皋两次上疏辩解，明神宗都不追问。

二任首辅

参见：万历朝鲜战争

万历二十一年（1593年），王锡爵返回朝廷担任内阁首辅，次年五月致仕返乡，赵志皋才开始执政。

万历二十二年（1594年）六月，辽东兵事失利，诏令解除巡抚韩取善的官职，将副使冯时泰逮捕，投入诏狱，而总兵官杨绍勋只下交御史考察。给事中吴文梓等人疏论此事不公平，赵志皋也称：“边疆遭侵犯，是武臣的罪责。如今宽大杨绍勋而将文官从重治罪，武臣更加放纵，文官更加丧失气概。”明神宗不依从，冯时泰竟然被贬责去戍边。皇太后的诞辰，神宗接受朝贺完毕，在暖阁召见辅佐大臣，赵志皋主张宽恕御史彭应参。言官请求减少织造，赵志皋等人联合奏请。不久又极力论述奏章滞留在宫中的弊端，请求全部交给各部门商议行事。明神宗厌恶宦官张诚与霍文炳结党，因为言官不检举揭发，将二十多人贬官、罢职。赵志皋等人接连上奏劝谏，明神宗都不接纳。赵志皋任首辅期间，晋升为少傅，加封为太子太傅，改任建极殿大学士。

赵志皋开始担任首辅时，正值西华门受灾，御史赵文炳抨击他，吏部郎顾宪成等人以全体辞职来驱逐赵志皋，实际目的是要激起明神宗的恼怒。此后给事中张涛、杨洵，御史冀礼、况上进，南京评事龙起雷相继发表诋毁之意。而巡按御史吴崇礼弹劾他的儿子两淮的副运使赵凤威，赵凤威被停止俸禄。不久，工部郎中岳元声极力陈述应该将赵志皋驱逐。给事中刘道亨进行诋毁最为积极。赵志皋很愤怒，称：“同是内阁大臣，往日有权有势，则争相趋附他以图晋升官职。现在权势削弱分散，就争相攻击他以图声名。”因此请求退休的心情更急切。明神宗下谕令抚慰他。

议和失败

万历二十二年（1594年）十二月，日本封贡的议论兴起，石星极力支持。赵志皋也希望无事，与他彼此应和。

万历二十三年（1595年），明日和议失败，抨击者蜂起，凡是弹劾石星必然提及赵志皋。赵志皋每次被抨击，就上奏请求退休，神宗总是勉励、挽留他。先曾谴责抨击的人来告慰他，后来抨击的人更加多了，就大都将奏章扣压而不下发，而且对赵志皋的挽留更坚决。等到封贡的事情完全失败，石星被判欺君之罪而投入监狱等候处死，张位也因为杨镐的原因被剥夺官职，而赵志皋始终没有被审查。然而赵志皋已经病得不能处理政务，多次上奏请求退休，御史于永清、给事中桂有根又上奏抨击他。

卧病谏言

后来赵志皋身在病榻，对于罢除矿税、建立皇储等人事，屡次尽力草拟奏疏争辩，神宗在年节时候对他恩赐如前。

万历二十四年（1596年），两宫遭灾，彗星出现，日食有九分多，三座宫殿又遭灾，连年变异迭出。赵志皋请明神宗下诏治他的罪，于是接连奏陈时政的失误。其中最大的事是确定国家的根本、罢除矿税等事，共十一条，明神宗下优诏答复。

皇长子朱常洛十六岁时，赵志皋曾奏请举行弱冠、完婚的礼仪。神宗下令礼官准备仪式。等到仪式方案呈上，神宗却没有立即施行。万历二十六年（1598年）三月，赵志皋等又以此劝谏，神宗最终不同意。

卒于官邸

后来，赵志皋的病情加重，请求在家休假四年，上奏达八十多次。万历二十九年九月十三日（1601年10月8日），赵志皋去世于京城的府邸，享年七十八岁，明神宗对赵志皋加祭四坛，追赠太傅，谥号文懿。