1，降服鄯善
班超和郭恂率领三十六名部下先到鄯善（今新疆罗布泊西南），鄯善王广对班超等人先是礼敬备致，但不久后突然改变态度，变得粗疏怠慢。班超估计必有原因，他对部下说：“你们不觉得鄯善王的礼意淡薄了吗？这一定是因为有北匈奴的使臣来，鄯善王犹疑不决，不知归顺哪边。聪明的人能看到即将萌发的事情，何况现在已经很明显了？”
于是班超便把服侍他们的鄯善侍者找来，诈问他道：“匈奴使者已经来数日了，现在住在哪里？”侍者很惶恐，只好把情况照实说了。班超于是把侍者扣押起来，然后召集部下三十六人，饮酒高会。饮到酣处，班超故意用话激怒大家说：“你们与我一起在遥远的地域，欲立大功，以求富贵。现在北匈奴的使者才到几天，鄯善王广就不再礼敬我们。假如鄯善王抓了我们送给北匈奴，那我们的尸骸将长久为豺狼的吞食了。该怎么办？”众部属都说：“现在在危亡之地，无论死生都听从司马。”班超说：“不入虎穴，不得虎子。当今之计，唯有趁夜以火攻匈奴使者，使其不知我有多少兵力，必定震惊害怕，可以全部消灭他们。灭了匈奴使者，则鄯善破胆，功成事立矣。”有部下说：“当与从事议之。”班超大怒，说：“吉凶决于今日。从事是个文官俗吏，听说了此时必定恐惧而泄密，不明不白地就死了，不是壮士所为！”部下一致称是。
这天天刚黑，班超率将士直奔匈奴使者驻地。正赶上天刮大风，班超命令十个人拿着鼓藏在匈奴人驻地之后，约定说：“一见火起，全部都猛敲战鼓，大声呐喊”。并命令其他人拿着兵器弓弩埋伏在营门两边。之后班超顺风纵火，三十六人前后鼓噪起来。匈奴人惊吓之下乱作一团。班超亲手搏杀了三个匈奴人，他的部下也杀死了包括匈奴使者在内的三十多人，其余的百余匈奴人都葬身火海。
第二天返回后，班超才将此事告知郭恂，郭恂先是吃惊，接着脸色有所变化。班超知道他心思，便举手来对他说：“你虽没去，但班超怎么会独占功劳呢？”郭恂这才高兴起来。班超于是请来了鄯善王广，把匈奴使者的首级给他看，鄯善王大惊失色，举国震恐。班超讲明道理好言抚慰，鄯善王表示愿意归附汉朝，并且派王子作质子。班超完成使命，返回后把情况向窦固作了汇报。窦固大喜，上表奏明班超出使经过和所取得的成就，并请皇帝选派使者再度出使西域。皇帝很欣赏班超的勇敢和韬略，下诏给窦固说：“有班超这样的官吏，为什么不继续派遣而要更换？现在任命班超为军司令，令他完成以前的功业。”班超又接受使命后，窦固认为班超手下的人太少，想给他增加人员。班超却说：“愿率领原先所率领的三十多人就够了。如果有不测，人多反而累赘。有不虞，多益为累”。
2，威服于阗
班超再次出使西行。这时于阗王广德刚刚攻破莎车国（今新疆莎车），在西域南道称雄，并且匈奴人派使者驻在于阗监护其国。班超到于阗后，于阗王对他很不礼遇，而且于阗民俗迷信巫术，巫师对于阗王说：“天神发怒了，为什么要倾向汉朝？汉朝使者有黑嘴的黄马，赶快拿过来祭祀我！”于阗王广德于是派人到班超处讨要那匹马，班超暗中早已清楚事情原委，声称同意，但说要巫师自己来取。不久，巫师真来取马，班超就杀了他，把首级送给于阗王，趁机在言辞中责备他。于阗王早就听说过班超在鄯善国诛杀匈奴使者之事，大为惶恐，当即攻杀匈奴使者，归降班超。班超重赏了于阗国王及其臣子们，于是平定并安抚了这一地区。
3，平定疏勒
当时，龟兹（今新疆库车县城东郊）国王建是匈奴人所立，他倚仗匈奴的势力占据西域北道。他派兵攻破疏勒（今新疆喀什市）国，杀死其国王，另立龟兹人兜题为疏勒王，疏勒国实际掌握在龟兹人手中。第二年（永平十七年）春，班超率所属从小道到疏勒国。班超行至距离兜题居住的架橐城九十里的地方，派手下吏员田虑去招降兜题。班超指示田虑说：“兜题本非疏勒种，国人必不用命。若不即降，便可执之。”田虑到后，兜题见田虑势单力薄，根本没有投降的意思。田虑乘其不备，抢上去劫持了他。兜提的手下意想不到，都惊吓四处逃散。田虑派人驰马将情况急报班超，班超当即来到架橐城，把疏勒文武官员全部召集来，向他们陈说龟兹不讲道义的行径，于是立原来被杀掉的疏勒国君的哥哥之子忠为疏勒新王，疏勒人大悦。新王和官员都请求杀死兜题，班超不同意，想宣示汉王朝的威德信义，释放了遣返了兜题。疏勒从此和龟兹结怨。但班超平定疏勒的目的也达到了。
4，重置都护
永平十七年（公元74年）冬十一月，明帝再命窦固、耿秉率骑兵1万4千人出敦煌昆仑塞，攻西域。汉军先在蒲类海打败了白山的匈奴人，然后进攻车师国。当时车师分前后二部二王，前部在南、后部在北，两王王庭相距500余里，车师前王是后王之子。耿秉力排众议，先攻位于北方的车师后王安得，后王投降，前王闻之震恐，也归降，遂平车师。 当时班超已经平定鄯善、于阗、疏勒三国，因此窦固奏请天子重设西域都护和戊己校尉。明帝准奏，以陈睦为都护；以耿恭为戊校尉，驻守后王部的金蒲城；以关宠为己校尉，驻守前王部的柳中城。驻军各设数百人。
1，汉军东撤
永平十八年（公元75年）春，北匈奴单于派遣其左鹿蠡王率军攻车师，全歼东汉戊校尉耿恭所遣300援兵，杀车师后王安得；复又攻金蒲城，耿恭坚守，匈奴不能克，乃退。耿恭以疏勒城（非疏勒国都）有涧水，移守疏勒城。秋七月，匈奴复来攻，断涧水。耿恭等掘地15丈不见水，以马粪汁止渴，亦誓死不降。危机间，掘井终于泉水喷涌，汉军于城头扬水示匈奴，匈奴大惊，以为汉有神助，遂退。
永平十八年（公元75年）秋八月，汉明帝驾崩，太子即位（即汉章帝）。焉耆（今新疆焉耆回族自治县）国与龟兹国乘汉王朝大丧之机，攻杀汉西域都护陈睦；北匈奴围困己校尉关宠于柳中城；车师国亦反叛，与匈奴合围耿恭。关宠上书求救，汉章帝以酒泉太守段彭、谒者王蒙、皇甫援，发张掖、酒泉、敦煌三郡兵鄯善兵7000人援耿恭。段彭攻车师，破交河城，斩获甚重，北匈奴惊走，车师复降。时关宠已死，王蒙等欲回师，军吏范羌自请率兵2000人接应耿恭。至疏勒城，耿恭部仅存26人。合兵后耿恭及范羌东归，一路且战且走，至玉门关，耿恭部仅存13人。
2，孤身坚持
班超孤立无援，而龟兹、姑墨（今新疆温宿、阿克苏一带）等国也屡屡发兵，进攻疏勒。班超跟疏勒王忠互为犄角，首尾呼应，拒守架橐城。虽然势单力孤，但仍拒守了一年多。
朝廷认为陈睦已死，西域大势已去，遂下诏罢都护官及戊、己校尉，放弃西域，并命班超回国。班超受命将归，疏勒举国忧恐。疏勒都尉黎弇说：“汉使弃我，我必复为龟兹所灭耳。诚不忍见汉使去”。说罢，拔刀自刎而死。班超率部东行至于阗，于阗的王侯百姓都放声大哭，他们说：“依汉使如父母，诚不可去”。抱住班超的马腿，班超不得前行。班超见状，恐怕于阗父最终不会让他东回，而他也想完成他立功异域的宏愿，便毅然决定不回汉朝，重返疏勒。在班超走后疏勒有两座城已经重新归降了龟兹，并且与尉头国（今新疆阿合奇）联合起来，图为大乱。班超捉捕反叛首领杀掉，击破尉头国，杀六百余人，使疏勒复安。
汉章帝建初三年（78年），班超率疏勒、康居、于阗、拘弥等国士兵一万多人，进攻姑墨石城，并将其攻破，斩首七百，孤立了龟兹。
建初五年（80年），班超在四面受敌的疏勒孤守五年后，上书给章帝，分析西域各国形势：当时北道诸国多为匈奴控制，而南道诸国，只有龟兹一国与汉为敌。故班超提出“若得龟兹，则西域未服者百分之一耳。”他又分析西域各国同龟兹的矛盾，认为“以夷狄攻夷狄，计之善者也”。汉章帝览表，知班超功业可成，准备增加班超的力量。平陵人徐干也有平定西域之志，主动上书请求奋身异域，辅佐班超。朝廷当即任命他为代理司马，派他带领解除刑法的刑徒和志愿者一千人去增援班超。
1，宽广心胸
起先，莎车以为汉兵不会来，于是降于龟兹，疏勒都尉番辰也又反叛。正好徐干率兵到疏勒，班超就与徐干一起，杀掉了番辰，斩首千余级，平息了叛乱。班超攻破番辰之后，想进军龟兹。因乌孙国兵力强盛，班超认为该借助它的力量，于是上书：“乌孙大国，控弦十万，故武帝妻以公主，至孝宣皇帝，卒得其用。今可遣使招慰，与共合力”。章帝采纳了其建议。
建初八年（83年），天子拜班超为将兵长史，借其乐队、旗帜和仪仗。升任徐干为军司马，另外派遣卫侯李邑护送乌孙使者，赐大小昆弥以下锦帛。
李邑初到于阗，正赶上龟兹进攻疏勒，吓得不敢再向前行。为了掩饰自己的怯懦，他上书给朝廷，说西域之功不可能完成，又说班超“拥爱妻，抱爱子，安乐外国，无内顾心”。班超闻之，叹息说：“身非曾参而有三至之谗，恐见疑于当时矣”。于是他毅然让妻子离开了自己以自明。汉章帝深知班超忠诚，下诏书切责李邑说：“纵超拥爱妻，抱爱子，思归之士千余人，何能尽与超同心乎？”还命李邑到班超那接受其节制调度，并让班超根据情况决定是否让李邑留在西域。
班超当即让李邑带着乌孙侍子回京。徐干劝班超：“邑前亲毁君，欲败西域，今何不缘诏书留之，更遣它吏送侍子乎？” 班超说：“是何言之陋也！以邑毁超，故今遣之。内省不疚，何恤人言！快意留之，非忠臣也。”
2，威震西域
第二年（元和元年，公元84年），汉王朝又派假司马和恭等四将，率兵八百，增援班超。班超于是调集疏勒、于阗的兵马进攻莎车。莎车派人私下联系疏勒王忠，用重利引诱他，于是忠背叛班超归顺莎车，西保乌即城。班超改立疏勒府丞成大为疏勒王，调集不反叛的兵力攻忠。半年后，康居（今巴尔喀什湖和咸海之间）国派精兵助忠，班超久攻不下。当时月氏刚和康居通婚，互相亲近，班超便派使者带了很多锦帛给月氏王，让他对康居王晓以利害，康居王于是罢兵，扣押了忠将他也带回国中，乌即城于是投降班超。
元和三年（公元86年），前疏勒王忠说服康居王，借了一些兵马，回来占据损中，与龟兹勾结密谋，派人向班超诈降，班超早洞见其计，佯装答应他投降。忠大喜，便轻装简从来见班超。班超秘密伏兵等待他们，为之设宴奏乐。酒宴中，班超喝令属下绑缚忠斩杀了他，并趁机进军击败其兵众，杀700余人，南道遂通。
第二年（章和元年，公元87年），班超调发于阗等国士兵二万五千人，再攻莎车。龟兹王遣左将军发温宿、姑墨、尉头合兵五万救援莎车。班超召集将校和于阗国王商议军情，故意说：“现在我们兵力少不敌，为今之计不如各自散去，于阗王从此东归，我也西归。可等到夜鼓声响起就动身。”班超暗地里故意放松对龟兹俘虏的看管，让他们逃回去报信。龟兹王闻之大喜，自己率万骑在西边截杀班超，派温宿王率领八千骑在东边阻击于阗王。班超侦知他们已经出兵，迅速命令诸部率领兵马，早上鸡鸣时分直扑莎车大本营。胡人惊恐四处逃散，班超追斩五千余人，大获其马畜财物。莎车国只好投降，龟兹王等也只好各自退散。班超由此威震西域。
3，匈奴势竭
东汉朝廷最初遣使通西域，目的就是为了对付经常入寇边塞的北匈奴，在战略上“断匈奴右臂”。而在班超经营西域的同时，在汉军的打击和饥荒、内乱的纷扰下，北匈奴也日益衰落，这反过来也从战略环境上有利于班超平定西域。
汉章帝建初八年（公元83年）夏，北匈奴三木楼訾部落首领稽留斯等率领三人余人至五原塞投降。 元和二年（公元85年），北匈奴头领车利涿兵等73批北匈奴人逃到内地，此时北匈奴衰落内耗，众叛亲离，“南部（南匈奴）攻其前，丁零寇其后，鲜卑击其左，西域侵其右”，北匈奴难以立足，于是率部众远遁。章和元年（公元87年），鲜卑攻北匈奴，大破之，斩优留单于而还；旋即北匈奴大乱，屈兰储等五十八部、28万人口分别至云中郡、五原郡、朔方郡、北地郡投降。章和二年（公元88年），北匈奴饥荒混乱，一年投降南匈奴数千人；七月，南单于上书汉朝请攻北匈奴；十月，汉庭以窦宪为车骑将军，以耿秉为副，发北军五校，黎阳、雍营等边疆十二郡骑士及羌、胡兵出塞攻北匈奴。 汉和帝永元元年（公元89年）六月，窦宪、耿秉率兵出朔方郡鸡鹿塞，南匈奴单于也率兵配合，于稽落山（今漠北西北部的额布根山）大破北匈奴，北单于遁逃。汉军及南匈奴军斩北匈奴名王以下一万三千人，虏获甚重，北匈奴八十一部率众投降，前后共20余万人。汉军出塞三千余里，窦宪、耿秉登燕然山，命班超之兄班固作文，刻石勒功而还。次年（永元二年，公元90年），窦宪又派副校尉阎砻率兵两千余骑攻击伊吾的匈奴守军，取其地。车师国震恐，其前后王都遣子来朝入侍。九月，北匈奴遣使称臣，而南匈奴单于上书求灭北庭，于是遣左谷蠡王师子将八千骑出鸡鹿塞，中郎将耿谭遣从事将护之，袭击北单于，北单于受伤逃窜，仅以身免，俘获阏氏和男女五人，斩杀八千，掳其部众数千。班固追至私渠海而还。永元三年（公元91年）二月，窦宪再遣左校尉耿夔、司马任尚出居延塞，围北匈奴于金微山（即阿尔泰山），虏北单于母阏氏，杀其名王以下五千余人。北单于逃遁，不知所踪。北匈奴主力自此西迁。汉军出塞五千余里而还，自汉出击匈奴以来从未至如此远处。
4，再置都护
当初，大月氏（今阿富汗境内）国曾经帮助汉朝进攻车师有功。章和元年（公元87年），国王派遣使者，来到班超驻地，向汉朝进贡珍宝、狮子等物，提出要娶汉朝公主为妻。班超拒绝了这要求，大月氏王由是怨恨。
永元二年（90年），大月氏派其副王谢率兵七万，东越葱岭（今帕米尔高原和昆仑山脉西段、喀剌昆仑山脉东南段），攻打班超。班超兵少，大家都很恐慌。班超却向部下解释说：“月氏兵虽多，但逾葱岭数千里远来，没有后勤运输，何足担忧？只要我们收藏好粮食坚守住，他们饥饿困苦自会投降，不过数十日就可以见分晓。”大月氏副王谢进攻班超，无法攻克，抢掠粮草又无所得。班超估计其粮草将尽，必派人到龟兹求救，预先命几百士兵在东边埋伏拦截，谢果然派兵带金银珠宝去贿赂龟兹以求援。班超伏兵大出，杀死了使者，并派人拿给谢看。谢大惊，进退无据，只好遣使向班超请罪，希望能放他们一条生路，班超放他们回国，大月氏由是大震，每年向汉朝朝贡。
北匈奴和大月氏的失败，使西域反汉势力失去靠山。第二年（永元三年，91年），龟兹、姑墨、温宿等国都向班超投降。冬十二月，朝廷任命班超为西域都护，徐干为长史，拜白霸为龟兹王，派司马姚光来送他就国。班超和姚光胁迫龟兹废掉原来的国王尤利多而立白霸为王，之后姚光把尤里多带回了京师。于是，班超驻扎在龟兹它乾城，徐干驻在疏勒。又复戊己校尉，领兵五百驻车师前部高昌壁；还设置了戊部侯，驻守在车师后部的候城，与戊己校尉相距500余里。
此时，西域诸国，只剩焉耆、危须（今新疆焉耆东北）、尉犁（今新疆库尔勒东北）三国，因为曾杀害西域都护陈睦，心怀恐惧，尚未归汉。其余各国，均已平定。
5，定远封侯
汉和帝永元六年（公元94年）秋，班超调发龟兹、鄯善等八国的部队七万人，并汉军将士及商贾一千四百人，进攻焉耆、危须、尉犁。大军行到尉犁，班超派使者通告三国国王：“都护来者，欲镇抚三国。即欲改过向善，宜遣大人来迎，当赏赐王侯已下，事毕即还。今赐王彩五百匹”。
焉耆王广便派左将北鞬支送来牛酒，迎接班超。班超指责他说：“汝虽匈奴侍子，而今秉国之权。都护自来，王不以时迎，皆汝罪也。” 班超部下有人劝他杀了北鞬支，班超说：“这不是你们能考虑到的。此人权重于王，今未入其国而杀之，遂令自疑，设备守险，岂得到其城下哉？”于是班超送给北鞬支不少礼物，放他回国。焉耆王广见北鞬支无事，就亲率高官在尉犁迎接班超，奉献珍奇礼物。不过，他并非真想让班超进入其国境。焉耆国有一处险要之地叫苇桥，焉耆王一从班超那里返回，立即下令毁掉苇桥。班超却从别的道路涉水而进，于七月最后一天到焉耆，在距王城二十里的大泽中安营。焉耆王出乎意料，大惊，想驱其部众逃入山中顽抗。焉耆国左侯元孟，过去曾入质京师，悄悄派使者向班超报信。班超为了稳定焉耆国贵族，斩杀了元孟的使者。之后班超约定时间宴请诸国国王，声言届时将厚加赏赐。于是焉耆王广、尉犁王泛及北鞬支等三十多人信以为真，相机来到班超处。焉耆国相腹久等十七人害怕被杀，都逃到海中，危须王也没有来。
宴会开始，大家坐定，班超突然变了脸色，责问焉耆王道：“危须王为何不到？腹久等为何逃亡？”喝令武士将广、泛等抓获，并在当年陈睦所驻的故城，把他们全部斩杀，传首京师。接着又纵兵抢掠，斩首五千余级，俘获一万五千人，马畜牛羊三十余万头。之后班超另立元孟为焉耆国王，为稳定局势，班超在那里停留了半年安抚之。
至此，西域五十多个国家都遣使送人质归附了汉王朝，班超终于实现了立功异域的理想。永元七年（公元95年），朝廷封班超定远侯，食邑千户，班超时年63岁。
6，甘英使大秦
西域各国归顺汉朝后，遥远的条支国（在今伊拉克境内，一说在今叙利亚境内）、安息国（今伊朗）等各国在四万里之外的海边上，都通过辗转翻译来进贡物品。永和九年（公元97年），西域都护班超派属吏甘英出使大秦（罗马），走到条支。甘英到大海边（今波斯湾东岸，一说为地中海东岸），想渡海，但安息西部的船工对他说：“海水辽阔，往来的人遇顺风需三个月才能到对岸，若风力不足，也有两年才到的，所以航海的人都准备三年的粮食。在海上常会使人思恋家乡故土，经常有人死亡。”甘英听说后于是作罢。甘英这次出使虽然没有到达目的地大秦，却是第一个到达波斯湾头的中国使者，开创了中西交通的新记录。
7，奉献终身
班超自明帝永平十六年（公元73年）初次出使西域。章帝建初元年（公元76年）东汉主力撤出西域后，在四面受敌的情况下，班超坚持留在原地，艰苦奋斗达18年之久，终于在和帝永元六年（公元94年）完全平定西域诸国，使朝廷重设西域都护。之后班超又继续经营西域8年之久，之至永元十四年（公元102年）八月，已71岁高龄的班超才回到洛阳，一个月后就病死。班超在西域奋斗经营达30年之久，用勇敢、计谋和外交手段使西域五十余国归附汉朝，为东汉的统一大业作出了杰出贡献，也成为一个彪炳青史的传奇人物。
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