沐璘的曾祖为明初开国功臣、黔宁王沐英。他的祖父沐昂,为沐英第三子,官至左都督,追赠定边伯;父亲沐僖,袭任南京锦衣卫副千户。
明宣宗宣德六年(1431年)四月十八日(5月29日),沐璘出生。
沐璘自幼聪慧不凡,举动、遵礼如同成人一般。
十三岁时父亲沐僖去世,十五岁时祖父沐昂、母亲顾氏又相继去世,沐璘可以做到哀毁尽礼。
正统十一年(1446年),明英宗任命沐璘为云南左卫指挥佥事。
景泰元年(1450年)五月,升署都指挥佥事,掌都司事务。十一月,明代宗命沐璘为都督同知,佩征南将军,镇守云南。
天顺元年(1457年)六月,沐璘因驻守云南有功,升任右都督。沐璘曾至缅甸,有诗云:“蛇首楼船十丈长,船头绕鼓乐笙簧。篙师百橹齐摇去,阿瓦城池水似汤。”
天顺二年(1458年)六月九日(7月9日),沐璘逝世于任上,年仅二十八岁。