嘉靖十三年（1534），考中举人，讲学于罗浮山，随从求学的人云集。
嘉靖二十三年（1544），历任应天府通判、治中，在任八年。应天府府尹空缺，庞嵩屡次暂代。庞嵩刚上任时，遇上饥荒，上司命他管理赈灾。公粟用尽，庞嵩找到巨室富家借贷，救活六万七千余人。庞嵩减免拖欠的赋税，推迟赋税与傜役，号召逃亡在外的农民回来重整家园，复业者十万余人。南京百姓苦于徭役沉重，庞嵩竭力调剂，凡优免户及寄居客户、诡称官户、寄庄户、女户、神帛堂匠户，都用于调剂苦役，减轻百姓负担。江宁县葛仙乡、永丰乡，频遭水患，居民只有七户。庞嵩为他们修筑堤坝，得田三千六百亩，立惠民庄四座，召回了四散的灾民，恢复了生产。庞嵩屡破冤狱，外戚王涌、举人赵君宠霸占人妻，杀人，庞嵩将他们绳之以法。庞嵩每年单骑巡视所辖之县，以壶浆自随，百姓称他是“庞青天”。府官在六年京察例，而复与外察。庞嵩认为非体，上疏请求中止，于是成为永制。庞嵩由于政绩突出，历任南京刑部员外郎、郎中。
嘉靖三十一年（1552），庞嵩升任云南曲靖知府，政绩卓著。中察典，以年老罢官，而年仅五十岁。庞嵩再次师从湛若水。去世后，应天府、曲靖府将他列入名宦祠祭祀，葛仙乡修建专祠祭祀。
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