早年经历

洪武十一年（1378年），娶朱元璋嫡长女宁国公主为妻，封驸马都尉。朱元璋在十六个驸马中，尤其喜欢梅殷，当时李文忠任上公，主管国学，而梅殷任山东学政。朱元璋赐诏赞美梅殷精通经史，当朝官员都尊重他。

洪武十二年（1379年），定下俸禄，每年六百石。

洪武十五年（1382年），赐予宅人一区，江西田租二千石。

洪武十七年（1384年）十月，北平、河南水灾，奉命前往北平赈灾。

洪武二十八年（1395年），奉命检阅凤阳留守司的军队。

靖难之役

建文元年（1399年），朱棣发动靖难之役，梅殷辅佐建文帝。

建文三年（1401年）十二月，奉命镇守淮安，对防御之事很上心，发布号令都很严明。

建文四年（1402年）四月，朱棣大败建文帝军队，平安、马溥、徐真等将领皆被俘虏，朱棣派遣使者以进香为借口欲图借道，梅殷说：“进香之事，皇考（朱元璋）有禁令，不遵守的人可是不孝。”朱棣听闻大怒，写信给梅殷说：“如今我兴兵清君侧，是顺应天命，不是常人所能阻挡的。”梅殷割去送信使者的耳、鼻后，并对他说：“留下你的嘴巴，好让你为燕王讲讲什么叫做君臣大义。”朱棣气得不行，只得从扬州进军南京。

建文四年（1402年）六月，朱棣攻破南京，建文帝失踪。七月，朱棣即皇帝位，时梅殷仍驻军淮安，朱棣逼迫宁国公主咬破手指，写成血书一封送与梅殷，梅殷得书后大哭，询问使者建文帝的去向，使者说：“死了。”梅殷说：“本应君生我跟着生，君死我跟着死，但我姑且忍耐。”又听从黄彦清的建议，为建文帝发丧，追谥孝愍，上庙号神宗，接着前往南京。到南京后，朱棣亲自迎接他说：“驸马爷辛苦了。”梅殷回答道：“劳而无功，只能惭愧罢了！”朱棣沉默不语。 此后梅殷的愤怒之情久久不能平息，经常有不平的言语和神态，朱棣也经常派人于夜中潜入梅殷的府邸，梅殷察觉后更加愤怒，二人的关系也就不可调和。

永乐二年（1404年），都御史陈瑛上奏称梅殷培养死士，和女秀才刘氏勾结，诅咒朱棣。朱棣说：“我自己会处理。“因此朱棣让户部考核公、侯、驸马、伯的仪仗从人数量，另外派锦衣卫将梅殷的家人押送到辽东。

惨遭溺死

永乐三年（1405年）十月，梅殷入朝，在过笪桥时被前军都督佥事谭深、锦衣卫指挥赵曦等人挤入水中，溺死，二人却上奏称梅殷投水自尽。后都督同知许成揭发此事，朱棣大怒，下令将谭深、赵曦斩首，抄没其家，并派遣官员办理梅殷的丧事，谥号荣定，封许成为永新伯。

宁国公主听说梅殷死讯，认为朱棣果然杀了他。于是找到朱棣，扯着朱棣的衣服大哭，向他要梅殷的下落，朱棣说：“我已经帮你找出贼人，你不要自己为难自己了。”不久，朱棣封了梅殷的两个儿子为官，并告诫二人说：“如果不是我念及你们的母亲，你们能有今天？”又写信给公主说：“驸马虽然有过失，但兄长我因为是至亲之意不予追究。近来听到他溺死后，我非常怀疑。后都督来报，已经处死谋害的人，特向妹妹通知。”