段玉裁清雍正十三年乙卯（1735年），段玉裁出生于江苏省金坛西门外大坝头村，有一姐二弟一妹，父亲虽为塾师，但收入微薄。由于父亲常年在外执教，家务全由母亲史氏操劳。全家人衣着粗布，常年是大麦粥糊口，很少吃上白米饭，家境非常清贫。
乾隆一十三年（1748年），十三岁补诸生，曾至扬州安定书院就读。
乾隆二十四年（1759年），二十五岁中举人，任国子监教习，入都会试，屡不中。经人介绍，段玉裁在京就教职，获读顾炎武的《音学五书》，有意于音韵之学，遂边教边做学问，历时约10年。在京时，师事戴震，并结识了钱大昕、邵晋涵、姚鼐等学者。返里后，又得与刘台拱、汪中、金榜等人相交。
乾隆三十五年（1770年）吏部铨授贵州玉屏县知县，两年后，调到四川省，先后任富顺、南溪和巫山县知事，仕宦期间，均携《六书音韵表》于身边，每每处理完公家事务至深更半夜，经常置灯于笼中，或以口气嘘物取暖，编著、修改文章。经10年，他以父母年迈多病、自身有疾为由，辞官归故里，卜居苏州枫桥，潜心著述和藏书，时年仅47岁。
乾隆五十五年（1790年），二次入都，得识王念孙、王引之父子，商讨音韵、训诂，颇为契合。
乾隆五十八年（1793年），移居苏州阊门外一枝园。出身寒素的段玉裁，毕生铭记“不耕砚田无乐，不撑铁骨莫支”的祖训，一生以著述为乐事，他克服重重困难，潜心注释《说文》。
乾隆五十九年（1794年）的四月，不幸跌坏了右腿，从此成为残疾之人。当时的段玉裁曾对友人说，“《说文注》三年必有可成。可谓左丘失明，厥有《国语》；孙子膑脚，《兵法》修列；段氏坏足，《说文注》成。”其后健康每况愈下，盖春夏秋三季多不适，而春季尤甚，疮烂疥烦，两眼昏花，心脉甚虚，稍用心则夜间不能安宿，又左臂疼痛不可耐。此时段玉裁最为担心的事，是注释《说文》能否完成，他曾对友人说，他身体旧病如故，担心《说文注》难成，加上精力不足。假如完成后死了，就很欣慰了。到段玉裁注释《说文》完成时，他对自己的学生说，他如春蚕一般，茧织成了，只待等死矣。
经过三十多年的时间完成的《说文解字注》30卷。嘉庆二十年（1815年）五月《说文解字注》全书刻成，为将此书刻成付印，他用去了全部积蓄。
嘉庆二十年乙亥（1815年），9月8日在贫病交加之中去世，卒年八十一。
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