二十岁时，考中举人，入太学，与秦伟、马理、吕柟、寇天叙、马卿、张士隆相友善。
弘治十八年（1505），考中进士，改庶吉士，授编修。参与修撰《明孝宗实录》。充会试同考官，有权臣为他的儿子请托，被崔铣拒绝。崔铣与同僚见太监刘瑾，唯独崔铣长揖不拜，得罪刘瑾，刘瑾的同党张彩劝阻说：“北方赖此人倡古作，挫抑之不可”。书成，刘瑾矫诏，以“练达政务，名出翰林诸臣于外”，调任崔铣南京吏部稽勋司主事。
刘瑾被诛，召复原官。当时，辅臣以文艺笼络缙绅，渐成风气，崔铣上书规劝明武宗，建议救民、荐贤、理财、强兵。充经筵讲官。满九年，考绩，进侍读。称病归乡，建造后渠书屋，读书讲学其中。
明世宗即位，召回修撰《明武宗实录》，充经筵讲官。擢南京国子监祭酒。
嘉靖三年（1524），大礼议久而不决。大学士蒋冕、礼部尚书汪俊均因坚持意见而辞职，其他杖刑、谪戍的人接连不断，而张璁、桂萼等因为支持明世宗而显贵。崔铣上疏请求辞职，并且弹劾张璁、桂萼等说：“臣究观议者，其文则欧阳修之唾余，其情则承望意响，求胜无已。悍者危法以激怒，柔者甘言以动听。非有元功硕德，而遽以官赏之，得毋使侥幸之徒踵接至与？臣闻天子得四海欢心以事其亲，未闻仅得一二人之心者也。赏之，适自章其私昵而已。夫守道为忠，忠则逆旨；希旨为邪，邪则畔道。今忠者日疏，而邪者日富。一邪乱邦，况可使富哉！”明世宗看后，感到不悦，令崔铣致仕。
嘉靖十八年（1539），皇太子立，起任少詹事兼侍读学士，擢南京礼部右侍郎。不久，病重，再次致仕。去世，赠礼部尚书，谥文敏。
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