崔寔少时沉静，爱好典籍。父亲崔瑗去世，减卖田产，修起冢茔，建立碑颂。葬后，隐居在墓旁，资产用尽，因穷困，以贩酒为业。当时人多因此嘲笑他，但崔寔始终不改。但也就是够家用而已，不致力于盈余。服丧完后，三公都来征召，他都没有应召。
元嘉元年（151年）十一月，朝廷召命公卿郡国举荐至孝有操行之士。崔寔受到郡里的推举，被征到公车，因病不能对策，除为郎。明晓政体，做吏的才能很有富余，谈论当世便利之事数十条，名为《政论》。论点切中要害，言论动听且确切。
此后，崔寔被太尉袁汤、大将军梁冀征召，他全不应召。大司农羊傅、少府何豹上书推荐崔寔才能美好高妙，宜在朝廷任职。朝廷召拜他为议郎，升迁为大将军梁冀司马，与边韶、延笃等在东观著文作书。又出京任五原太守，有惠政。
崔寔教授百姓制作工具以避免遭受寒冷之苦。当时胡虏侵入云中、朔方，杀害抢掠吏民，崔寔整顿兵马，注重烽候，使胡虏不敢侵犯，常常成为边境最强的队伍。后来崔寔以病被征召，拜为议郎，又与各位儒学博士共同榷定《五经》。
延熹二年（159年），汉桓帝借宦官之力杀死梁冀，崔寔因是故吏而被免官，禁锢多年。
当时鲜卑多次侵犯边境，朝廷召命三公推举威武有谋略之士，司空黄琼推荐崔寔，拜为辽东太守。在赴任的路上，崔寔母亲刘氏病故，他上疏精求蹄归葬行丧。服丧之后，朝廷召拜他为尚书。崔寔以当时动乱不安，称病不理事，数月后被免官归家。
约建宁三年（170年），病故，家徒四壁立，没有殡敛费用，光禄勋杨赐、太仆袁逢、少府段颎为他准备棺椁葬具，大鸿胪袁隗树碑颂德。
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