1891年12月5日，陈方恪出生于武昌湖北布政使衙署内。陈方恪小学读的是思益学堂（陈三立创办），1910年毕业于复旦公学。1912年冬，应狄葆贤之邀，陈方恪到上海任《时报》编辑。后又经梁启超的介绍，任中华书局杂志部主任。在上海的这段时间，陈方恪参加南社诗人们在上海的雅集，又曾随报界同仁拜过洪帮，加入帮会。对于陈方恪来说，在中华书局的工作入不敷出。后又在梁启超的介绍下，在盐务署、财政部等处任秘书。

1920年秋，经时任总统徐世昌等父执推荐，陈方恪南下江西南昌淘金。在此后几年之中，得到赣省多任督军眷顾，先后担任江西图书馆馆长、景德镇税务局局长、田亩丈量局局长、釐金局局长以及地方关口税务局等，职务调动频繁。

1938年起，陈方恪先后在“维新政府”里出任教育部编审委员、考试院考选委员专门委员、伪国民政府考试院考选委员会专门委员、伪国民政府行政院秘书等职。毋庸讳言，陈方恪落水了。迷途知返，落水之后自救，他成为秘密抗日战线上的卧底。自1942年起，陈方恪就与国民党军统地下组织建立了联系。陈方恪年轻时在上海加入洪门，结识了洪帮兄弟徐亮。此时，徐亮已经是重庆军统局的特务。军统派出的特务潜伏组，将电台藏入陈方恪担任主任和董事会代表的金陵刻经处。陈方恪不仅掩护潜伏组，还负担潜伏组的日常开支。与此同时，还与中共情报人员徐光楚等人有过秘密接触。

1945年8月5日下午，一队日本宪兵冲进金陵刻经处，直奔后院，将两名军统特工抓获，电台也被搜出，另有三名工人亦被捕。陈方恪恰好遇到一位朋友，在门外交谈。目睹金陵刻经处日寇抓捕军统特工，在一片混乱之中，陈方恪逃走。8月6日，陈方恪被日本宪兵队抓获，虽经严刑拷打，仍然不肯吐露内情。8月13日，日军审讯未果，气急败坏，将陈方恪折磨得奄奄一息。到了8月14日傍晚，日本宣布无条件投降，陈方恪才死里逃生。

抗战胜利后，陈方恪失去经济来源，生活落魄。直至1946年秋天，境况好转。因在沦陷区掩护军统电台，协助进行策反工作以及被日军逮捕、酷刑下未出卖抗日地下组织等立功表现，南京国民政府国防部保密局要员接见、表彰陈方恪，并发给奖金和《军统地下工作者证明书》。陈方恪一跃成为抗日功臣，其形象在亲友之中、社会舆论上有了实质性的提升。

1949年，南京解放，此时的陈方恪困守在南京城南饮马巷的两间旧房里。1950年，在南京市政府的安排下，陈方恪一家迁往四卫头54号居住，生活才算是安定了下来。进入新社会的陈方恪，仍然和往日一样与朋友雅集倡和。1959年，在省市有关部门的关照下，陈方恪家又迁到了牯岭路26号（当年陈三立在庐山牯岭有松门别墅）的小洋楼里，陈本人也被安排在《江海学刊》杂志社任编辑。

陈方恪的晚年生活安稳。1966年1月3日，陈方恪病逝世于南京，享年75岁。