早年经历

王骥身高体壮，精于骑射，刚毅有胆，通晓军事。十三岁时入县学为诸生。随后，王骥的父母相继去世，他“哀毁尽礼”，得到乡荐。

明成祖永乐四年（1406年），王骥考中丙戌科进士，被授为兵科给事中。不久后出使山西，上奏免除盐池拖欠的赋税二十余万石。当时应天府缺府丞，事务紧急而且繁杂，王骥受命署理，立即就完成；又署理行在（北京）都察院事务，他在任上持正不挠。后升为山西按察副使。

明仁宗洪熙元年（1425年），王骥获召入京，升任顺天府尹。他治理有方，得到仁宗赐诏嘉奖。

明宣宗宣德元年（1426年），王骥升任行在（北京）兵部右侍郎，接替顾佐代管都察院事务。后署任兵部尚书。

宣德九年（1434年），王骥被正式任命为兵部尚书。

力战破敌

主词条：亦集乃之战

明英宗正统元年（1436年），王骥奉诏议论边防事务，但过了五天他还没上奏。英宗大怒，将王骥和兵部右侍郎邝埜逮入监狱。不久，王骥获释。当时，鞑靼的阿岱汗、朵儿只伯多次侵犯甘州、凉州，边将迎击，屡次失利。兵部侍郎柴车、徐晞与佥都御史曹翼相继经理边防事务，也没能遏制鞑靼入侵的势头。

与王骥配合北伐南征的大将蒋贵，像取自《越中三不朽图赞》正统二年（1437年）五月，英宗命王骥前往，允许他相机行事。王骥疾驱到军中，大会诸将，问此前追敌到鱼儿海子（捕鱼儿海，今贝尔湖）时，率先退却而导致军队溃败的是谁。众人回答是都指挥安敬。王骥来之前即已承英宗密旨诛杀安敬，这时他于是令将安敬绑到辕门外斩首，并宣读敕书，责备都督蒋贵。诸将都害怕得发抖。在立威之后，王骥大阅将士，分兵划定各部的守御区域，使边境安然。随后，他检阅甘、凉的部队，淘汰其中的三分之一；制定轮番法，使士卒得以修整，同时节省了一些粮草支出。不久，阿岱汗又入侵。英宗任命任礼为平羌将军，蒋贵、赵安为副，王骥督军。

正统三年（1438年）春，王骥与诸将一同出塞，以蒋贵为前锋，而他自己与任礼率大军随后前进，与蒋贵相约说：“不胜不见。”蒋贵在石城进攻鞑靼，鞑靼军逃至兀鲁乃。蒋贵率轻骑二千五百人从镇夷出发，抄近道兼程前进，三昼夜后追上了鞑靼军，擒获鞑靼左丞脱欢，斩首三百余级，缴获金印和银印各一枚，骆驼马匹和兵甲以千计。王骥与任礼从梧桐林到达亦集乃，擒获鞑靼的枢密、同知、佥院等官员十五人、万户二人，降服了一些鞑靼部落，一路穷追到黑泉。而赵安等人从昌宁出发，到刁力沟，也擒获了鞑靼的右丞、达鲁花赤等三十人。他们分道夹击，转战两千余里，阿岱汗与朵尔只伯以数骑远遁，西境平定。战后，朝廷论功，王骥兼任大理寺卿，同时支给二职（兵部尚书、大理寺卿）俸禄。不久他被召回朝中，管理兵部事务。

三征麓川

主词条：麓川之役

首征麓川

正统时期，麓川宣慰使思任发发动叛乱，多次击败官军。黔国公沐晟讨伐不利，于兵败撤退途中病逝，由其弟沐昂接替。沐昂提出攻取策略上奏，请调兵十二万人。当时权宦王振认为王骥可以嘱托，便想大举兴兵，而王骥也想出力。

正统六年（1441年）正月，英宗任蒋贵为平蛮将军，李安、刘聚为副，而由王骥总督军务，大发东南各道的军队十五万去讨伐思任发。刑部侍郎何文渊、翰林侍讲刘球先后上疏劝谏，英宗不采纳。临行时，英宗赐给王骥、蒋贵金兜鍪、细铠、蟒绣绯衣、红弓矢。王骥请英宗允许他相机行事。他乘驿车先行抵达云南，部署诸将，派参将冉保由东路指向孟定，大军由中路到腾冲，分道夹击。

同年十一月，王骥和蒋贵以二万人奔到上江，包围其营寨，五天没能攻下。正逢大风刮起，他趁势纵火焚烧栏栅，攻下该寨，斩首五万余级。又从夹象石进军，渡过下江，打通高黎贡山之路。闰月到达腾冲，长驱直入，抵达杉木笼山。麓川军登高据险，构筑了七座堡垒，互相呼应。王骥派参将宫聚、副将刘聚分左右翼攀岭而上，而他自率中军奋勇攻击，麓川军大溃，官军乘胜到达马鞍山。

云南腾冲博物馆的王骥画像一个月后，王骥抵达麓川军巢穴。山很陡很险，周围还挖有深沟，东南临江，悬崖陡峭无法攀登。王骥派前军侦察麓川军动静，击败了他们的伏兵。麓川军另从小路杀出，在马鞍山下树立营栅，出现在官军之后。王骥告诫军中不要擅动，令都指挥方瑛以六千人突击麓川军营寨，斩首数百级，又引诱击败其象阵。正好东路军的冉保等人已联合木邦、车里、大侯等处土军，攻破乌休弄、戛邦等寨，另派别将守卫西峨渡，防止麓川军逃走，与官军约定日期会合。王骥督率诸将环攻麓川军的七个寨门，堆上木材焚烧。狂风大作，麓川军被烧死无数，溺江而死的有数万人。王骥千算万算，只当思任发会逃往东南的木邦，因此特意命人守住西峨渡口，却未曾想到思任发会向西逃去孟养，是以未在大金沙江（今伊洛瓦底江）附近设防。思任发带着两个儿子逃到孟养。官军缴获他的虎符、金牌、宣慰司印以及被他抢去的腾冲等卫所的印章三十多枚。王骥铲平他的巢穴，留兵驻守而还。

正统七年（1442年）四月，王骥派偏师讨伐维摩土司韦郎罗。韦郎罗逃到安南，官军俘获他的妻儿。王骥传檄到安南，安南将韦郎罗绑住献来。五月，王骥回师，英宗派户部侍郎王质带着羊肉和酒迎接慰劳，在奉天门赐宴招待，文武群臣都列坐陪宴，时人以此为王骥的荣耀。英宗论功行赏，封王骥为推诚宣力武臣、特进荣禄大夫、上柱国、靖远伯，岁禄一千二百石，允许其家世袭指挥同知，又赐给貂蝉冠、玉带。

二征麓川

思任发逃到缅甸后，他的儿子思机发又率领余众住在居蓝，请求入朝谢罪。朝臣建议趁机招抚，王振不同意。于是在正统七年（1442年）八月，英宗又命王骥总督云南军务，率参将冉保、毛福寿前往征讨。在官军行进途中，思机发已派他的弟弟招赛前来入贡，缅甸也上奏说抓住了思任发，要挟明朝割让麓川。明廷决定不接受招赛的朝贡，并敕令王骥图取缅甸，王骥则请增派部队。

正统八年（1443年）五月，英宗又命蒋贵为平蛮将军，加调五万军队前往，并征发五十万人转运粮饷。王骥当初传檄缅甸，要他们送来思任发，缅甸假意听从，却阴持两端。九月十三日，明廷预料官军再次出征，思机发将逃往金沙江戛里、大古剌藏匿，于是派指挥陈仪等径趋贡章驻札（杰沙），探听声息。王骥派人疏通从南牙山（今云南省德宏州西部与缅甸交界处）到贡章的路程，勋卫郭登自贡章顺流，不十日至缅甸，与缅甸进行交接思任发事宜。同年冬，官军逼近缅甸，缅甸人用楼船载着思任发来窥伺官军，而暗中用别的船把思任发运回去。王骥知道缅甸人把木邦河水视为与他们是唇齿相依的利害关系，并担心思机发因为他们献出他的父亲而仇视他们，所以终不肯献出思任发。王骥于是奔到居蓝，攻破思机发的巢穴，获得他的妻儿和部落，而唯独思机发逃跑。

巡视诸边

正统九年（1444年）九月十二日，边境上有“比得降虏言：北虏（瓦剌）计议待我使臣回日，即携其家属，于堆塔出晃忽儿槐地面，潜住分兵两路入寇。脱脱卜花（脱脱不花）王率兀良哈东侵，也先率哈密、知院西入”的传言。英宗遂将王骥召回，加赐他禄米三百石，并命他与都御史陈镒巡视延绥（今陕西榆林）、宁夏、甘肃等边塞。当初，宁夏守边的部队，半年一换，后来边事紧张，三年才换。军士日久疲惫，又增选军属来防备，有的一家有五六人在边防，军用物资供应因此而陷入困境。王骥请每年调换一次，应来更代的十月份到达，而被替代的留到次年正月再送回去，这样边备充足而军队也不会疲劳。英宗觉得他的建议很好，把它推行到各边镇。

未擒敌酋

正统十年（1445年）七月，缅甸宣慰以速剌通知沐昂，表示会在十月末将思任法送至贡章交给明朝。另据缅甸正史《琉璃宫史》记载，缅王那腊勃底（以速剌）要中国军队帮助攻打占据央米丁造反的缅甸高官明艾觉廷，明廷派出四名大臣和一万骑兵，不战而降央米丁。明军回到阿瓦，思任法服毒自杀，缅王将多岸发尸体交给中国军队带回。不过该说并未见于明朝史籍，而且在明朝史籍中，思任法是绝食自尽的。当时，缅甸人已经献来思任发，而思机发窃住在孟养，多次派使者来入贡谢罪。中外官员都愿英宗罢兵。王振心里终不满足。要求思机发亲自入朝谢罪。沐斌率军到金沙江招思机发，但他不来；传谕孟养抓他来献，孟养方面也不听命。王振大怒，“欲尽灭其种类”；英宗也宣告了孟养的“四可伐”即四大罪状。

三征麓川

正统十三年（1448年）春，英宗命王骥总督军务，宫聚为平蛮将军，率师十五万前往孟养。出发前，英宗还特意给王骥下了一道“密旨”，告诉他若是抓不住思机发兄弟，便先抓住孟养土司和与其勾结的缅人，并告诫他“不可漏洩于一人”。次年（1449年），王骥造船渡过金沙江，麓川军在西岸立栏栅拒守。官军联船搭成浮桥渡过去，攻拔麓川军栏栅，进而攻破鬼哭山，连拔十余寨，麓川军坠崖溺死的有无数人，而思机发还是逃走了。那时，官军越过孟养，到达孟𨚗海。孟𨚗海在金沙江之西，离麓川有一千里。自古以来，中原王朝的军队从未涉足此地。麓川军见官军到达，大为震惊。而官军远途跋涉，王骥担心粮饷不继，急于想引兵退回。当时思机发虽然躲藏起来，而思任发的幼子思禄法又拥众占据孟养。王骥认为麓川难以消灭，便与思禄法立盟勒石，并在大金沙江东岸立石为界，发誓说：“石烂江枯，你才能渡过来。”于是班师回朝。

王骥共三征麓川，终抓不到思机发。议论者指责王骥等劳师费财，以西南一隅而骚动天下。会川卫训导詹英上疏弹劾王骥，将其比作唐朝派去征南诏而大败的姚州都督李宓。奏章交到法司，因王振的庇护，王骥得以免罪。

平定苗乱

主词条：贵州、湖广各族人民大起义

正统十四年（1449年）四月，湖广、贵州各地苗人发动了大规模的起义，起义军包围平越等各个城堡，贵州东部道路也被阻塞。王骥到武昌后，朝廷命他回师讨伐苗人。八月，“土木之变”发生，英宗被俘，群臣弹劾王振以及王骥。朝廷因为王骥正在军中，且还要倚仗他讨平苗人，便放过不问。十一月，朝廷命王骥佩平蛮将军印，充任总兵官，负责镇压事宜，由侍郎侯琎总督军务。后来苗人势力更盛，部众达十余万。平越被围半年，巡按御史黄镐死守，粮尽便挖草根来吃，而王骥屯兵在辰州和沅州并未进军。

景泰元年（1450年），黄镐起草奏疏放在竹筒中，找人从间道出来，报告朝廷。代宗改命保定伯梁珤为平蛮将军，增兵二万人。侯璡从云南督军疾驰至前线，大破起义军，解除各城之围，而王骥也俘获了刬平王虫富等人，将其献给朝廷。

世券旧臣

王骥回师后，代宗命他总督南京机务。南京的部队素来偷闲懒惰，王骥到任后，把自己治军的办法教给他们。兵部尚书于谦不器重他，但朝廷因王骥是旧臣而宠礼他。

景泰元年（1450年）冬，王骥请求代宗授予世券，获准允。十月，代宗命王骥守备南宫，以监视居住于此的太上皇英宗。

景泰三年（1452年）四月，代宗亲赐王骥敕书，让他解职养老，定期朝见。王骥当时已经七十多岁，仍照样跃马吃肉，盛情于声妓之中。

夺门之功

主词条：夺门之变

景泰八年（1457年），武清侯石亨等人发动政变，迎立英宗复位。据传王骥参与了这一密谋，不但自己亲自披甲上马，还将儿孙都带在了身边。

事后，给王骥的赏赐稍迟，他上书陈说道：“臣的儿子王祥进入南城，被诸将所挤，摔到地上差点死去。现在论功没有他的份，臣怀疑有人把他压了下来。”英宗便任命王祥为指挥佥事，仍任王骥为兵部尚书，管理兵部事务，加勋阶为奉天翊卫推诚宣力守正文臣、光禄大夫，其余如旧。几个月之后，王骥请老告退。

病逝家中

天顺四年五月十一日（1460年5月30日），王骥在家中病逝，终年八十三岁。英宗闻讯后，为其辍朝一日，按例赐祭葬；追封靖远侯，谥号“忠毅”。

在明代顾其言的《皇明百将列传评林》及黄道周所著的《广名将传》中，王骥均位列其中。