咸和四年（329年），父亲郗鉴平定苏峻之乱，册封高平侯，改封郗昙为东安县开国伯。郗昙成年后，获司徒王导辟为秘书郎，当时朝论因为郗昙是名臣之子，屡以法制阻限他升迁，故郗昙三十岁时才转任通直散骑侍郎，后迁中书侍郎。抚军将军司马昱后任命他为司马，后郗昙又先后任尚书吏部郎及御史中丞。
升平二年（358年），北中郎将荀羡患病，郗昙被任命为其军司，加散骑常侍。同年年末，荀羡因病被征还，郗昙接任其职，任北中郎将、都督徐兖青幽扬州之晋陵诸军事、领徐、兖二州刺史，假节，镇下邳。次年，朝廷命豫州刺史谢万攻下蔡，郗昙攻高平，同时领兵攻伐前燕。当时谢万打算进兵入援洛阳，但此时郗昙因病退屯彭城，谢万却因此而以为这是因为前燕军队强盛的反应，故此仓卒退兵，于是谢万军队自行溃败。因为此败，郗昙被降为建威将军，而河南诸郡亦被前燕攻陷。升平五年（361年）郗昙去世，享年四十二岁，谥号为简。子郗恢嗣，官至征虏将军、秦雍两州刺史。后被殷仲堪所杀。女郗道茂为王献之第一任妻子。
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