出镇襄阳
升平五年（361年），父亲郗昙去世，郗恢承袭东安县开国伯的爵位。后担任散骑侍郎，多次升迁后仕至给事黄门侍郎，领太子右卫率。当时晋孝武帝好典籍，郗恢与王珣等人都以才学和文章而得孝武帝亲近；而当时王珣等人与会稽王司马道子的亲信王国宝不和。孝武帝器重郗恢，更对他寄予厚望，想派他出镇外藩，望可以外藩的军事力量平抑日后王珣及王国宝之间的矛盾。太元十七年（392年），雍州刺史朱序求退，并自行离职。孝武帝于是借机擢升郗恢为建威将军、雍州刺史、假节镇襄阳。
抵御诸胡
太元十九年（394年），西燕帝慕容永于长子被后燕皇帝慕容垂领兵围困，于是派儿子慕容弘向郗恢求救，并献上一枚玉玺。郗恢将玉玺上呈朝廷，并建议救援慕容永，令两国相争，无暇南侵；且可待适当时机一并将两国消灭，一举收复河北之地。孝武帝同意，于是派兵救援，然而援军未来得及出发慕容永就覆没。
隆安元年（397年），后秦皇帝姚兴攻略湖城和上洛，并派姚崇攻洛阳。当时洛阳守将夏侯宗之固守金镛城，郗恢派辛恭靖救援洛阳，又命梁州刺史王正胤出子午谷作声援。后秦军因不能攻破洛阳，又因东晋援军将来，故此退兵。战后郗恢升征虏将军，加领秦州刺史，加督陇上军。
杨口遇害
隆安元年（397年），王恭讨伐王国宝时，桓玄、殷仲堪都起兵相应王恭，郗恢与朝廷分兵牵制桓玄。襄阳太守夏侯宗之、府司马郭毗都认为不能这样做，郗恢把他们都杀了。不久桓玄等人退兵寻阳。召郗恢入京为尚书，郗恢举家返回建康。
隆安三年（399年），到杨口时，殷仲堪暗中派人杀害郗恢及四个儿子，殷仲堪假托为蛮夷所为。事后朝廷追赠镇军将军。
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