永熙三年（534年），宇文泰到夏州，在统万城生下宇文毓，因此取小名为统万突。
大统十四年（549年），宇文毓被封为宁都郡公 ，食邑三千户。
大统十六年（551年），代行华州政事。随即被任命为开府仪同三司、宜州诸军事、宜州刺史。
西魏恭帝三年（556年），授任大将军，镇守陇山以西地区。孝闵帝元年（557年）正月，宇文毓的弟弟孝闵帝宇文觉受禅继位，升任宇文毓为柱国，转任岐州诸军事、岐州刺史。宇文毓在岐州任职时，很有政绩，深得百姓感激。
孝闵帝元年（557年）九月，晋公宇文护废黜孝闵帝，宇文护因自己的羽翼尚未丰满，不敢自立。乃遣使到岐州迎宇文毓继位。九月二十七日，宇文毓抵达京城。九月二十八日，即天王位，赦免天下囚犯。
武成元年（559年）八月十四日，宇文毓以称王不足以威天下，故改称皇帝，追尊父亲宇文泰为文皇帝，大赦天下，建年号武成。
宇文毓表面看来温弱，其实内里极是明敏有主见。他不肯处处听命宇文护, 宇文护假意归政后，宇文毓开始行使一部分的权力处理国事、进行改革，但是兵权还是牢牢掌握在宇文护的手里，宇文护见宇文毓不好控制便设法暗害宇文毓。
当时，有一个叫李安的人，以厨艺得宠于宇文护，被提升为膳部下大夫。武成二年（560年）四月，宇文护悄悄命令李安，乘宇文毓进食之机在食物中下毒。 四月十九日，宇文毓病危 ，口授遗诏传位于四弟鲁国公宇文邕。四月二十日（5月30日），宇文毓在延寿殿去世，时年二十七岁。宇文毓死后，因先帝口传遗诏，宇文护没办法改变，于是，只得遵命立宇文邕为帝，是为北周武帝。宇文邕登基后，谥宇文毓为明皇帝，庙号世宗。五月二十一日，葬于昭陵。
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