靖难建功

薛禄早年在北平从军。建文元年（1399年），燕王朱棣起兵靖难，薛禄随军夺取北平九门。真定之战时，薛禄生擒左副将军李坚，因功升任指挥佥事。此后，薛禄随朱棣援救永平（今河北卢龙），攻克大宁（今内蒙古宁城）、富峪（今河北平泉北）、会州（今河北平泉西南）、宽河（今河北宽城），并回军北平，进封指挥同知。

薛禄

建文二年（1400年），燕军攻打大同，薛禄担任先锋。白沟河之战后，薛禄率军追击南军，一直追到济南，升任指挥使。十二月，薛禄率五十骑在东昌（今山东聊城）击败南军数百人。当时，朱棣战败，退回北平。盛庸命真定诸将屯兵威县、深州，截断燕军退路，但都被薛禄击破。

建文三年（1401年），燕军大战滹沱河，右军退却。薛禄策马驰援，前后冲阵数十次，大破南军，追击至夹河。单家桥之战时，薛禄被南军大将平安生擒，但他奋力挣脱绳索，拔刀杀死守卒，飞驰而回，又继续作战，终于击败平安。此后，薛禄又攻破顺德（今河北邢台）、大名、彰德（今河南安阳）、西水寨，生擒都指挥花英。

建文四年（1402年），薛禄趁胜攻破东阿、东平、汶上，并在淝河、小河、灵璧等战役中，战功卓著。六月，朱棣攻入南京，不久称帝，是为明成祖，并擢升薛禄为都督佥事。

加官封侯

永乐六年（1408年），薛禄升任都督同知。永乐八年（1410年），薛禄又充任骠骑将军，随成祖北伐，并升任右都督。

永乐十年（1412年），薛禄上奏道：“自古以来，用人必先进行教育。若不在闲暇时期教育武臣子弟，恐怕将来有战事时，没人可以委任。”成祖深表赞同，便命他操练各地送来的数万幼军。

永乐十五年（1417年），薛禄改任行在后军都督府，管理北京营造事务。

永乐十八年（1420年），明成祖迁都北京，封薛禄为奉天靖难推诚宣力武臣、阳武侯，世禄一千一百石。

永乐二十一年（1423年），薛禄再次随明成祖北伐，并率领右哨，回军后又讨平长兴群盗。次年（1424年）再次统领右哨，随明成祖北伐。明仁宗继位后，命薛禄掌管左军都督府，加封太子太保，赐铁券。

佩印巡边

洪熙元年（1425年），薛禄充任总兵官，镇守边塞，不久因擒获敌寇有功，增俸禄五百石。后来，仁宗给镇边众将颁发将军印。薛禄被任命为镇朔大将军，巡视开平，到达大同边塞。明宣宗继位后，薛禄被召回京师，并陈述守卫边疆的五项事宜，再次奉命巡边。

宣德元年（1426年），汉王朱高煦在乐安州（今山东惠民）起兵造反，明宣宗亲征讨伐，并以薛禄为先锋。八月，朱高煦投降，薛禄与尚书张本奉命留守乐安。

宣德二年（1427年），薛禄又巡视畿南各府，并严肃军纪，不许军士扰民。后来，薛禄再次担任镇朔大将军，北上巡视开平，此后驻扎在宣府（今河北宣化）。这时，瓦剌进犯开平，撤军时在三百里外扎营。薛禄率精兵昼伏夜行，三天后赶到敌营，派轻骑冲锋，大破敌军。薛禄回军后，见敌军跟踪在后，又将其击败。不久，薛禄被召回京师。

宣德三年（1428年），薛禄随宣宗北征，在宽河击败敌军，并留守蓟州、永平。此后，薛禄数次担任镇朔大将军，巡视边防，保护粮饷。

弃地病逝

至是阳武侯禄上疏极言其状，以为宜弃开平。时议难之。禄至京面陈其详，遂从开平卫于独石，弃地盖三百里。宣德五年（1430年），薛禄在凤凰岭击破敌军，加封太保，他还建议朝廷在永宁卫的团山、雕鹗、赤城、云州、独石等地筑建城堡，以防御敌军。不久，朝廷调发军民三万六千人前去筑城，又命精骑一千五百人随行保护，并让这些人都听从薛禄调遣。

同年六月，薛禄患病，宣宗便把他召回京师。七月辛酉（8月11日），薛禄病逝，终年七十三岁，追赠鄞国公，谥号忠武。