初入仕途

永平十二年（69年），马防与三弟马光一同担任黄门侍郎。汉章帝刘炟继位后，任命马防为中郎将。后来马防渐渐升任为城门校尉。

连胜羌寇

建初二年（77年），金城、陇西边塞内的羌人全部反叛，朝廷任命马防代理车骑将军事务，以长水校尉耿恭为副官，率领北军五校部队以及各郡善射箭的士兵三万人攻打羌人。军队到达冀县，而羌人部落首领布桥等人把南部都尉包围在临洮。马防想援救临洮，但前往临洮的道路艰险，车马不能并排走，马防就另派两名司马率领几百名骑兵，分为前后军，距离临洮十多里处设下大军营，多树旗帜，扬言大军天亮进攻。羌人侦察兵看到后，跑回去报告说汉军人多势众无法阻挡。第二天早晨汉军就击鼓叫喊着向前进，羌人惊慌逃跑，马防乘机追击打败羌人，杀死羌人四千多人，最终解除临洮的包围。

马防以恩威信誉待人，羌人烧当部落全部投降，只有布桥等二万多人在临洮西南的望曲谷。

建初二年（77年）十二月，羌人在和罗谷打败耿恭司马以及陇西长史，战死几百人。

建初三年（78年）春天，马防派司马夏骏率领五千人从大路抄向羌人前方，暗中派司马马彭率领五千人从小路攻击羌人要害地区，同时命令将兵长史李调等人率领四千人绕到羌人西侧，三路一起攻击，再次打败羌人，斩杀俘获一千多人，缴获牛羊十多万头。羌人退走，夏骏追击，反而被羌人打败。马防就领兵和羌人在索西交战，再一次打败羌人。布桥被逼无奈，率领部落一万多人投降。朝廷下诏书召马防回朝，任命他为车骑将军，城门校尉之职如故。

功高封侯

马防位高受宠，和九卿座不接席。而其弟马光从越骑校尉之职升任执金吾。

建初四年（79年），马防受封颖阳侯，马光受封许侯，兄弟二人食邑各六千户。马防因汉章帝卧病，入宫协助医治，又平定西羌，于是增加食邑一千三百五十户。马防多次上书辞职，都以特进返回府第。同年，马防的妹妹皇太后马氏（明德皇后）去世。

建初五年（80年），汉章帝任命马防为光禄勋，马光为卫尉。马防多次提出政策建议，大多被采纳。同年冬天，开始实行的十二月迎气乐，就是马防所建议的。

晚年奢侈

建初七年（82年），马防因病请求退休，诏书命令赏赐给他先前中山王的田地房舍，以特进返回府第。

马防兄弟地位尊贵，奴婢各千人以上，财产极多，都购买京城附近肥沃土地，又大造宅第台观，楼阁在路边连成片，布满街区，多聚集歌曲音乐，规模可以和郊祀庙祭相比。宾客云集，四方都有，京兆人杜笃等数百人，常为食客，住在他家中。刺史、太守、县令多有出自他家。每年按季节赈济乡邻，熟人没有不周济的。马防又养了很多马匹牲口，向羌人、胡人收租税。汉章帝很不喜欢他的这些做法，多次责怪他，防范限制他的措施很完备，因此权势渐减，门客也少了。

家道中衰

建初八年（83年），马防因哥哥马廖之子非议朝廷之事，有关部门上奏说马防、马光兄弟奢侈过度，扰乱教化，全部罢官回封地。

后来窦宪的家奴诬告马光和窦宪谋反，马光自杀，家属回到原籍扶风郡。扶风郡郡守又杀死马光之子马康，而马防和马廖之子马遵都坐罪改封丹阳。马防为翟乡侯，田租每年限收三百万，不能役使官民。

遇赦回乡

马防后来因江南地势低下潮湿，上书请求回故乡，得到汉和帝的批准。

永元十年（98年），马防去世。

范晔《后汉书》：“廖乏三趣，防遂骄陵。”

《后汉书·卷二十四·马援列传第十四》