李佐，有文武才干。高祖初年，兼任散骑常侍，奉命出使高丽。因完成使命符合皇上的旨意，回朝，任常山太守，赐给爵位为真定子。升任冠军将军、怀州刺史，赐给爵位为山阳侯。不久加授安南将军、河内公。改任安东将军、相州刺史。所到之处有声誉政绩。
皇上南伐，任安南将军，副大司马、咸阳王元禧任殿中将军。不久奉旨与征南将军、城阳王元鸾，安南将军卢渊等军攻打赭阳。各军没有共同的指挥，军队在城下披甲待敌，想不战而降服贼军。李佐独自统率所属部队，日夜攻打。适逢萧鸾派遣他的太子右卫率垣历生率领军队来救援，都认为势弱不能抵挡，谋划着打算班师。李佐于是选拔骑兵二干迎击贼军，被贼军打败。被判罪流放瀛洲为民。皇上征讨宛邓两地，又起用李佐，授予平远将军、统军。萧鸾的新野太守刘忌凭借城池固守，李佐率领手下的士兵攻克新野。因功封为泾阳县开国子，食邑三百户。沔水以北平定以后，广阳王元嘉任荆州刺史，于是任命李佐为元嘉的镇南府长史。加授辅国将军，别镇守新野。到大军凯旋时，高祖握着李佐的手说：“沔水以北，是洛阳南门。你既然为我平定了它，也当为我好好把守。”
高祖逝世，遣命任李佐行荆州事，现任将军依旧。李佐在州，很有威望和信誉，边民乐于归附，先后归附他的有二万家左右。不久任刺史。世宗初年，征入兼都官尚书。景明二年去世，终年七十一岁。追赠为征虏将军、秦州刺史，谥号为庄。
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