清道光十七年（1837年）八月十五日寅时，黎庶昌出生于贵州遵义县沙滩旧宅。

道光二十一年（1841年），黎庶昌患羸弱病，终日嚎叫，一年后才痊愈。

道光二十三年（1843年），黎庶昌随庶母、生母返回遵义老家。

道光二十四年（1844年），黎庶昌开始随长兄黎庶焘读书。

道光二十八年（1848年），杨开秀于禹门寺设私塾，招黎庶昌前往就读，不收束修。

咸丰元年（1851年），黎庶昌从伯父读书。诗文犁然可诵，倍受激赏。

黎庶昌早期从郑珍学习，讲求经世之学。咸丰十一年（1861年），贵州因地方战乱停止乡试，黎庶昌北上赴顺天府乡试。时值英法联军进攻北京，太平天国占据南京，清廷内外交困。

同治元年（1862年），慈禧太后下诏求言。黎庶昌以廪贡生上《上穆宗毅皇帝书》，痛陈时弊，尽言改良主张。朝廷降旨以知县补用，交曾国藩的江南大营差遣。入曾国藩幕，深得信任，黎庶昌随营6年，与张裕钊、吴汝纶、薛福成以文字相交，并称“曾门四弟子”。曾国藩调任，黎庶昌留江苏候补，曾任代理吴江知县、青浦知县、扬州荷花池榷务等职。

光绪二年（1876年），中国向各国派遣公使。黎庶昌被荐，于10月17日随公使郭嵩焘出任大清国驻英参赞。随后又陆续出任英吉利、德意志、法兰西、西班牙四国使馆参赞。在欧洲5年，游历了比利时、瑞士、葡萄牙、奥地利等10国，注意考察各国政治、经济、军事、文化、地理和民俗风情等，写成《西洋杂志》一书，成为清代黔北走出封闭，“睁眼看世界”的第一人。

光绪七年（1881年），擢升道员，赐二品顶戴，派任驻日本国大臣。

光绪十年（1884年）， 回国丁母忧。

光绪十三年（1887年），黎庶昌服阕，再度被派驻日本。闲暇之时，黎庶昌广交日本朝野文士，于春秋佳节，设文酒会，领首诗词酬唱。诗作辑为 《黎星使宴集合编》共六集，存日本友好人士90余人、中国使馆人员及国内人士20余人酬唱诗作数百首、文数十篇。黎庶昌的德行文章，深得日本人士敬慕。黎庶昌曾为日本汉学家藤野正启作墓志铭。后黎之赵氏夫人去世，藤野之女藤野真子于日本明治二十四年为作墓志铭，情真意切，情同母女。碑刻现存遵义县。

光绪十六年（1890年），黎庶昌任满归国。

光绪十七年（1891年），黎庶昌任川东道员兼重庆海关监督。曾出资创建云贵会馆，举办洋务学堂，培养出国留学人才。三年后，中日甲午战争爆发，黎庶昌奏请东渡排难，未能如愿。每闻战事失利，或痛哭流涕，或终日不食，以致一病不起。慨捐廉俸万金，以酬报国之愿。

光绪二十一年（1895年），家乡大旱，黎庶昌会集在渝同乡捐款白银二万两，购米运遵义赈灾。

光绪二十二年（1896年），遵义复旱，时黎庶昌已病回故里，闻讯，电请云贵总督救灾，得拨银两万两救济。

光绪二十三年（1897年）冬，黎庶昌在沙滩老屋郁郁而终，时年六十一岁。