早年科举
明正德十二年（1517年），何心隐出生于江西吉安府永丰县（今江西省吉安市永丰县）。
嘉靖二十五年（1546年），参加江西乡试，中第一名。之后，跟随颜山农学习。
中年生涯
嘉靖三十二年（1553年），何心隐在家乡办聚和堂。
嘉靖三十八年（1559年），因抗税，何心隐被构陷获罪入狱，后充军贵州。后因友人程学颜的援救，通过胡宗宪移文江西巡抚何迁从而得以出狱。
嘉靖三十九年（1560年），程学颜升官太仆寺寺丞，何心隐和他一起北上，在京城认识了耿定向兄弟，并通过耿定向认识了当时官居国子监司业的张居正，二人在学术思想上存在严重分歧并导致了冲突。
参与倒严
嘉靖四十年（1561年），何心隐伙同方士蓝道行利用明世宗迷信的心理，行阴事加速奸相严嵩的倒台。
嘉靖四十一年（1562年），蓝道行因阴事泄露，被捕入狱后死于狱中。何心隐也由此遭到严嵩余党的报复而被迫改名换姓逃离北京。钱同文跟随他一起南归。
讲学江湖
嘉靖四十二年（1563年），何心隐活动在福建兴化、莆田等地。他与钱同文、朱锡拜访林兆恩，并在林宅住了五十四天。后由于学术上的分歧，三人离开林宅。之后，他又经过彭泽到宁国，会见了宁国府知府罗汝芳。
嘉靖四十四年（1565年），严世蕃被斩。罗汝芳由于父亲去世离职回家守制，何心隐也不得不离开宁国府。钱同文将他护送到南京督学耿定向处，然后自己赴京任刑部主事。耿定向又将他送到湖北孝感程学博处。
隆庆元年（1567年），何心隐陪同程学博赴重庆府任知府。不久，遭逢白莲教起义，何心隐协助程学博一个月内将暴动镇压。
隆庆三年（1569年），钱同文病逝。何心隐因吊丧钱同文而离开重庆。后来到了杭州，会见夏道南。
隆庆六年（1572年），何心隐到道州，会周良相。同年，再次回到湖北孝感，又到黄安会耿定向，在耿家盘桓了将近一年。
万历元年（1573年），何心隐开始在孝感讲学。
卒于杖下
万历四年（1576年），湖广巡抚差云梦高典史带兵捉拿何心隐，由程学博之弟通风报信，乘船离开湖北，到泰州。
万历五年（1577年），何心隐回到家乡永丰安葬父母，又遭到通缉，不得不逃亡祁门，在胡时和家住了一年多。
万历七年（1579年），何心隐被南安把总朱心学逮捕。由祁门押往南安府，中途经浮梁、饶州、进贤等处，然后到南昌，最后被押往湖广武昌。九月二日（9月22日），被湖广巡抚王之垣杖死于狱中。
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