陈大受幼时沉敏。既长，读书不辍。雍正十一年（1733年）进士，选庶吉士。乾隆元年（1736年）授编修，御试第一，擢侍读，充当日讲起居注官，成为乾隆近臣。后任内阁学士、吏部右侍郎、兵部右侍郎、太子少保、兵部尚书、户部尚书、吏部尚书，乾隆十三年（1748年）升任协办大学士（权力大致相当于宰相）、军机大臣（权力大致于相当于宰相）、太子太保、太子太傅。历任安徽、江苏、福建巡抚，直隶总督（清朝九位最高级的封疆大臣之首，总管直隶、河南和山东的军民政务）、两广总督（清朝九位最高级的封疆大臣之一，总管广东、广西、海南三省的军民政务）。
其父以租佃别人的田耕种为生，家里非常贫穷。同族亲戚家有许多藏书，因经常外出，陈大受常为之看家，借此读书，熟读了所有经籍。清雍正十一年(1733)中进士，乾隆元年(1736)御试名列第一，授翰林院编修，并充当日讲起居注官，后相继任礼部、吏部侍郎，并任经筵讲官，作了皇帝的老师。后来，擢升兵部、吏部尚书、协办大学士直军机处，成了决策大臣。他还历任安徽、江苏、福建巡抚、直隶总督、两广总督，成为封疆大吏。
陈大受出身农家，深知民间疾苦。在安徽、江苏巡抚任上，正碰上荒年，他劳心焦思，开官仓，贷社谷，向外省购粮，阻截上缴漕米，筹谷赈济灾民。在安徽时，因连年饥荒，盗贼蜂起，逮捕60多人，经审讯，知道都只是一些饥民盗禾麦的，他深表同情，不予追究。
陈大受做事则异寻常。遇荒年，官府都要禁商贾，不准囤积，他却反其道而行之。有人责难他，他说：“商人贮米，得少利则散，民赖以济。”同时，在灾荒年中他主张“以工代赈”，由朝廷出资，招揽老百姓修筑城池，建造庐舍，疏通沟渠，加固堤岸，既能帮助老百姓度荒，又有利于公益事业。对工程建设，别人都想方设法节省，他却重质量，不随便省费，说：“用省工恶，他日修更倍之，作百年之计，不宜节于目前。”
由于他的悉心治理，在荒年中，江淮数百万农户，饥饿者得以饱食，死亡者得以掩埋。这在当时封疆大吏中是少见的。他非常重视发展农业生产。在安徽任上，推广一种耐旱增产的水稻种。
陈大受重视台湾作为国家门户的作用。以往，台湾每年都有征粮任务，要将粮谷运往大陆，由于台湾比较贫穷，时常拖欠，后来发展到长期而且大量的拖欠。他任福建巡抚时，深谋远虑，认为台湾是福建的潘屏，一旦用兵，粮草运输必然艰难，为了国家安全，他上奏朝廷，不但免除台湾历年积欠，还千方百计增贮积谷40余万石。
陈大受为人处事敢于坚持原则，敢做敢为，从不计较个人得失，曾说：“历事多而利害明，受害即在此。”清代文学家方苞认为这是名言：“可为庸庸者之药石”。
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