王吉是西汉谏大夫王吉之子。少从父学《春秋》，举孝廉出身，起家为郎，请求跟随梁丘临学习《周易》，为左曹陈咸、光禄勋匡衡所荐，迁谏大夫。因善辞令，使责淮阳宪王刘钦，升赵国内史。王吉受累于昌邑王刘贺，受到刑罚，告诫子孙毋为王国吏，让王骏称病辞官。复起为幽州刺史，迁司隶校尉，联合御史大夫张忠，以“专地盗土自益”为由，奏免丞相匡衡，迁少府。汉成帝欲大用之，出为京兆尹，所历皆有能名。鸿嘉元年（前20年）四月，王骏接替薛宣，出任御史大夫，位列三公，政有清绩，口碑很好，病卒于任上。众人为王骏不得封侯感到遗憾。其父王吉著有《鲁论》。后来，王骏重新注解《论语》，人称《鲁王骏论》
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