勋贵家世

司马消难是西晋南阳王司马模的九世孙，父亲是东魏“四贵”之一，北齐尚书令、司空、太尉司马子如。

司马消难自幼聪惠，广泛涉猎史册经书，风姿俊朗，喜好通过造作夸饰来博得名誉。最初担任著作郎。司马子如是当朝权贵，司马消难也喜好结交宾客。刑子才、王元景、魏收、陆仰、崔赡等人都交游于他家。司马消难因为娶了北齐神武帝高欢之女，凭借帝婿和贵公子的身份，历任驸马都尉、中书、黄门郎、光禄少卿。后出任北豫州刺史，镇守虎牢镇。

叛齐奔周

北齐文宣帝高洋在位末年，越发昏庸暴虐。司马消难害怕祸及自己，常常图谋自保，委屈己意抚慰部众，百姓很拥护他。

当时，文宣帝高洋在并州，派使者骑驿马传召自己的弟弟上党王高涣。高涣害怕被杀，便杀了使者向东逃跑。朝廷在邺中搜捕数日，邺中一片骚动，最后终于在济州抓获了高涣。高涣刚逃走时，朝臣们私下互相说道：“如今上党王叛逃，似乎打算逃向成皋。如果他与北豫州刺史司马消难同谋，必将成为国家祸患。”这话被报告给文宣帝高洋，高洋十分怀疑司马消难。

又因为司马消难的堂弟司马子瑞曾经跟御史中丞毕义云有嫌隙，司马子瑞跟随他镇守地方。此时毕义云派遣御史张子阶到北豫州收集道路传闻，打探消息，到了之后先把司马消难的典签官和家客监禁起来。司马消难感到惧怕，密令亲信裴藻从小路进入关中，请求举州归附北周。

北周明帝二年（558 年）三月初一，北周晋公宇文护派遣达奚武、杨忠前往接应。于是司马消难与达奚武一起进入北周朝廷，北周授封他大将军、荥阳郡公、小司徒。

北周武帝天和六年（571年）四月二十三日，北周任命大将军、荥阳公司马消难为柱国。

北周武帝建德二年（573年）五月十二日，北周任命荥阳公司马消难为大司寇。

北周武帝建德四年（575年）七月二十五日，司马消难跟随北周高祖宇文邕东伐北齐，战争结束后授官梁州总管。

北周宣帝大成元年（579 年）七月初一，北周任命柱国司马消难为大后承。

北周宣帝大成元年七月初七，北周立司马消难之女司马令姬为北周静帝宇文阐皇后。

不久，司马消难出任郧州总管。【注：史书原文为云阝州，此字为异体字，与“郧”同，故替换之，下同】

起兵反杨

北周宣帝崩逝之后，时为宣帝皇后杨丽华之父、后来的隋文帝杨坚辅佐治理政事。司马消难听说蜀公尉迟迥不接受朝廷调任代替的诏命，密谋起兵反抗杨坚专权。打算与尉迟迥联合举兵，联系甚密。

尉迟迥谋泄。北周大象二年（580年）六月初十，杨坚调发关中的军队，任命韦孝宽为行军元帅，统率军队讨伐尉迟迥。七月二十六日，司马消难以开府田广等人作为心腹，杀掉郧州总管府长史侯莫陈杲、郧州刺史蔡泽等四十余人，举兵反叛，响应尉迟迥。

他所管辖的郧州、随州、温州、应州、土州、顺州、沔州、环州、岳州等九州，鲁山、甑山、沌阳、应城、平靖、武阳、上明、涢水等八镇，都听从他的命令。同时，司马消难还把儿子司马永送到南陈作为人质，请求南陈的支援。

亡叛归陈

隋文帝杨坚任命襄州总管王谊为元帅，征调荆、襄两地的军队前往讨伐司马消难。

陈宣帝太建十二年（580年）八月初六，司马消难听说王谊率领的大军将至，连夜率领自己的部下归附南陈。陈宣帝任命他为使持节、侍中、大都督、总督安随等九州八镇诸军事、车骑将军、司空，封随郡公，赐给他鼓吹、女乐各一部。八月十五日，以新任司空司马消难为大都督水陆诸军事。

陈亡入隋

当初，杨忠去接应司马消难时，两人结为兄弟，关系深厚感情很好，隋文帝常常用对待叔父的礼节对待他。等到隋朝灭亡南陈之后，司马消难被送往京城，隋文帝特意免去他的死罪，发配为乐户，二十天后放回。仍然因为旧日的恩情，特地被隋文帝召见。不久之后在家中去世。

司马消难性格贪得无厌，反复无常，没有标准和原则。所以世人谈论反复无常之人，都会说道司马消难。他的妻子高氏，是北齐神武帝高欢的女儿。在邺城时，司马消难对她很敬重。后来进入关中，便把她抛弃了。司马消难赴郧州上任，把高氏和三个儿子留在京城。高氏对隋文帝杨坚说：“荥阳公性格多变而狡诈，如今让新近宠信的姬妾跟着自己，一定不顾妻儿，希望您防备他。”后后，司马消难投奔陈国，而高氏母子因为前番言语而得到赦免。