集聚兵马
丘行恭出身于官宦、将门世家，他的祖父丘寿是西魏将领，官至镇东将军；父亲丘和，隋末唐初官员、将领，官至左武侯大将军、稷州刺史，封谭国公。
丘行恭富有勇力，善于骑射。隋朝大业（605年—618年）末年，丘行恭和哥哥丘师在岐州（今陕西凤翔）、雍州一带聚兵起义，聚集兵众一万人，居守郿城（今陕西郿县）以自保。当时百姓大多前来依附，群盗畏惧而不敢冒犯其境。
归顺李渊
义宁元年（617年）五月，太原留守唐国公李渊在晋阳起兵，攻入关中地区。当时平凉的奴贼数万人包围扶风，扶风太守窦璡坚守城池。贼军数月未能攻克扶风城，而粮食已经吃光，其众渐渐离散，归附丘行恭的有一千多人。丘行恭派遣其小头目劝说奴贼首领，让他们共同迎接归附李渊，随后亲自率领五百人背着粮食、牵着牛、拿着酒到奴贼的军营，奴贼首领深深施礼，丘行恭挥刀把奴贼首领杀死，对奴贼部众说：“你们都是英雄豪杰，为什么要奉奴为主，使得天下之人都说你们是奴贼？”大家都跪拜在地说：“愿意改奉您为首领。”丘行恭就率领这些人和丘师在渭北谒见李渊之子李世民，归顺李渊义军。李世民当即任命丘行恭为光禄大夫。
屡建功勋
义宁元年（617年）十一月，跟随李世民攻取长安（今陕西西安市）。
武德元年（618年），大丞相李渊受禅称帝，建立唐朝政权，是为唐高祖。此后，丘行恭一直跟随秦王李世民征战，先后消灭薛举、刘武周、王世充、窦建德等割据势力，屡立战功，升任左一府骠骑，所受赏赐甚厚。
武德九年（626年），李世民发动玄武门之变，诛杀隐太子李建成等人，迫使唐高祖退位，李世民自登帝位，是为唐太宗。丘行恭参与诛杀李建成部将等有功，升任左卫将军。
官复原职
贞观年间（627年―649年），丘行恭与其兄争葬所生之母。有关部门官员就此事上奏弹劾丘行恭，坐罪革职为民。
丘行恭生性严酷，官场同僚都对他极为忌惮，他多次因手段残酷而遭弹劾免职，但唐太宗念及他对朝廷有功，往往不超过一季度恢复官职。
消灭高昌
贞观十三年（639年），丘行恭跟随交河道行军大总管侯君集攻打高昌国。贞观十四年（640年），唐军消灭高昌国，丘行恭因功受封天水郡公，升任右武候将军。
辞职去世
唐高宗李治继位后，丘行恭升任右武侯大将军，冀、陕二州刺史，不久辞职退休。麟德二年（665年），丘行恭去世，时年八十岁，追赠荆州刺史，谥号襄，赐给温明秘器，陪葬于昭陵。
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