蒙骜本是齐国人，秦昭襄王在位时期（公元前306年—公元前251年），他从齐国西入秦国侍奉秦昭襄王，官至上卿。
秦庄襄王元年（公元前249年），蒙骜担任将领，奉命率军攻打韩国，韩国割让成皋（今河南荥阳西北）、巩二城给秦国，秦国设置三川郡（治今河南洛阳东北）。而《史记·蒙恬列传》则记载，是蒙骜夺取韩国的成皋、荥阳（今河南荥阳东北）二城而设置三川郡。 秦国设置三川郡后，其疆界到达魏国的都城大梁（今河南开封）。
秦庄襄王二年（公元前248年），秦庄襄王派蒙骜率军攻打赵国，平定太原。
秦庄襄王三年（公元前247年），蒙骜率军攻克魏国的高都（今山西晋城）、汲县。继而攻打赵国的榆次（今属山西）、新城（今山西朔州南）、狼孟（今山西阳曲），一共夺取三十七座城池（《史记·蒙恬列传》记载为秦庄襄王二年）。 同年，魏国的信陵君魏无忌率领燕、赵、韩、楚、魏五国联军攻打秦国，在黄河以南打败秦军，击退蒙骜 ，于是魏无忌等军解兵撤离。
秦始皇元年（公元前246年），秦王政（即秦始皇）即位，任用吕不韦为丞相，李斯为舍人，蒙骜和王齮、麃公等为将军。 同年，秦国攻占赵国的晋阳 （今山西太原西南）。不久晋阳反叛秦国，蒙骜率军平定叛乱。
秦始皇三年（公元前244年），蒙骜攻打韩国，夺取十三座城池。 同年十月，蒙骜攻打魏国的氏篸、有诡二城。 秦始皇四年（公元前243年），蒙骜攻取氏篸和有诡。同年三月，蒙骜撤军而回。
秦始皇四年（公元前243年），魏无忌去世。秦始皇五年（公元前242年），秦王政得知魏无忌去世的消息后，于是派蒙骜再次率军攻打魏国。蒙骜夺取魏国的酸枣（今河南延津西南）、燕（今河南延津东北）、虚（今河南延津东）、长平（今河南西华东北）、雍丘（今河南杞县）、山阳（今河南焦作东）等二十座城池，设置为东郡（治濮阳，今河南濮阳西南）。
秦始皇七年（公元前240年），蒙骜去世 ，时年约七十多岁。
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