初事高氏

祖珽最初担任为秘书郎，对策取士被定为优等，后迁官尚书仪曹郎中，主掌仪注。曾帮冀州刺史万俟受洛制作《清德颂》，其文典雅，就连高欢也知道了此事。当时高洋为并州刺史，署祖珽为开府仓曹参军。高欢向祖珽口授三十六事，祖珽离府后写成奏疏，没有漏失一事，使得僚佐们大为惊叹。高欢护送魏兰陵公主出嫁柔然，魏收赋《出塞》及《公主远嫁诗》二首，祖珽对魏收的这两首诗进行了和诗，为当时的人们广为传抄吟咏。

钻营为官

祖珽为人极其善于钻营，他擅长以胡桃油做画，还通晓阴阳占卜之术，因此以胡桃油画进献给长广王高湛，并乘机进言：“殿下有异于常人的骨相，孝征我梦见殿下乘着飞龙上了天。”高湛说：“如果这样，我会让兄大富大贵的。”皇建二年（561年），高湛即皇帝位，是为武成皇帝，擢拜祖珽为中书侍郎。在后园皇帝让祖珽弹琵琶，和士开跳胡舞，各得赏物百段。和士开妒忌祖珽获得的恩赏，使其出任安德太守，转齐郡太守。祖珽以母亲年迈乞求归家侍养，皇帝下诏同意。

祖珽知道和士开为宠臣，于是在为太常少卿的时候，大肆结纳陆令萱、穆提婆母子及和士开。时武成皇后胡氏宠爱少子东平王高俨，想让他为皇嗣，高湛认为高纬体正居长，难以改易。祖珽私底下对和士开说：“你得到的宠幸，自古无二，那天皇帝驾崩，怎么能够有一个好的结果？”和士开便向祖珽请教谋略。祖珽说：“应该游说皇上，称襄帝（高澄）、宣帝（高洋）、昭帝（高演）之子都不能立为后嗣，现在需要让皇太子早登大位，以此安定居臣。若事情成功，中宫少主均对你感恩，这为万全之计。你暂且大略地讲一下，让主上有个基本了解，我则在外边上表建议。”和士开同意了。彗星出现，太史奏称是除旧布新的征兆。

祖珽乘机上书，说：“陛下虽为天子，但不算极贵。按《春秋元命苞》：‘乙酉之岁，除旧革政。’今年太岁是乙酉年，宜传位给东宫，令君臣的名份早些决定，也好上应天道。”并同时将魏献文帝禅位于子之事奏报。高湛依从祖珽的建议。于是拜祖珽为秘书监，加仪同三司，大受亲宠。

论战高湛

祖珽受二宫宠幸，便引发了他为宰相的欲望。早些年与黄门侍郎刘逖友善，就请刘逖上疏称侍中、尚书令赵彦深，侍中、左仆射元文遥，侍中和士开有罪。刘逖惧怕不敢呈送，其事很快泄露，赵彦深等先到皇宫陈述，高湛听到汇报后大怒，抓来祖珽责问说：“凭什么诽谤我的和士开？”祖珽高声地喊叫：“臣本来是在和士开的帮助下得官的，没有诋毁他的想法，陛下今天既然问到了我，我就不敢不说实话了。和士开、元文遥、赵彦深等人玩弄权势，控制朝廷，同吏部尚书尉瑾等内外勾结，互为表里，卖官鬻狱，政以贿成，天下歌谣。若被有识之士知道，哪里能够告诉四裔？陛下不将这些事情放在心上，我担心大齐的天下就要丢掉了。”高湛道：“你这是诽谤我！”祖珽答：“不敢诽谤，陛下娶下人之女为妃。”高湛道：“女孩饥饿，我不忍心，就收养了她。”珽说：“为什么不开仓向百姓分发粮食，却要收买民女放置后宫？”皇帝听后越发恼怒，用刀环筑打祖珽的嘴巴，接着又用鞭子乱抽，想把他打死。祖珽大喊大叫：“不杀我，陛下会得到好名声；杀了我，我会得到好名声。您想得好名声，就不要杀我，我为您炼制金丹。”皇帝于是停止了抽打。

祖珽接着又说：“陛下有一范增却不能用，行吗？”高湛又发怒，说：“你自比范增，把我当成项羽啦？”祖珽说：“项羽的才能本领高强，只是没有天命的照应。项羽一介平民，率领乌合之众，五年时间就成就了霸业。陛下凭借父兄的功业，才做了皇帝，我认为不能小看项羽。我怎能同范增相比，即使张良，我也赶不上。张良辅佐太子，还需借助四皓的力量，才算是决定了汉朝的后嗣。我位不在辅弼，而是疏外之人，竭力尽忠，劝请陛下禅让，使陛下尊为太上皇，让儿子位居帝座，于己于子，都有大利。小小张良，何足挂齿。”

高湛更加恼火，令左右用土堵住他的口，祖珽边吐边喊，无所屈服。被鞭打二百，配作甲坊，不久流放光州。光州刺史李祖勋待他甚厚。别驾张奉礼迎合大臣意旨，上书说：“珽虽是流囚，但经常与刺史同座。”敕答：“牢掌。”张奉礼解释说：“牢，地牢。”令人挖一深坑，把祖珽放在内里，并严加看管，桎梏不准离身，家人亲戚也不得探视。半夜时分用芜菁的种子熏眼，祖珽的眼睛因此失明了。

权倾朝野

祖珽又深有谋略，善于断事。武成皇帝高湛死后，后主高纬忆扶立之功，拜为海州刺史。当时陆令萱干预朝政，其子穆提婆受到宠信。祖珽便给陆令萱的弟弟陆悉达写信，说：“赵彦深心思深沉，欲行伊尹、霍光故事，仪同的姊弟怎会得到平安？何不赶早使用智士？”和士开也认为祖珽能决断大事，想让其作谋主，所以就抛弃旧怨，虚心待他。和士开对陆令萱和皇帝帝说：“襄、宣、昭三帝，其子都没有继位，现在至尊能独享帝位，祖孝征起了很大作用。此人立有大功，应该用重恩报答。孝征德行虽然不厚，但奇特的谋略远在人上，朝廷的缓急大事只有他才是倚仗。再说他已双目失明，肯定没有了逆心，请把他叫来听听他的主意。”高纬接受了两人的建议，征召祖珽入朝，授银青光禄大夫、秘书监，加开府仪同三司。和士开死后，依然劝说陆令萱将彦深调出京城，拜珽为侍中。在晋阳，向帝陈密启请杀琅琊王。其计施行，慢慢地受到了重用。

太后遭幽禁，祖珽想让陆令萱为太后，就撰写魏帝皇太后的故事，为太姬陆令萱宣传。祖珽还对他人讲：“虽说太姬是妇人，但也是一位雄杰，女娲以来还没有的人物。”太姬也称誉珽是国师、国宝。由是拜尚书左仆射、监国史，加特进，入文林馆，总监撰书，封燕郡公，食太原郡干，给兵力七十人。祖珽住在义井坊，嫌住宅狭小，就拆掉邻居的住房，大兴土木，陆令萱亲自前往察看。权倾朝野。

祖珽掌权以后，开始大肆陷害忠良，当时斛律光以军功累官至大将军，又袭咸阳郡王，拜左丞相。他有一个女儿作了皇后，两个女儿是太子妃，子弟皆封侯作将，还娶了三位公主。其弟斛律羡为都督幽州刺史，是北齐名将，敌国畏之。斛律光十分憎恶祖珽，远远地看见他后就要小声地骂：“多事乞求小人，想做的事就不计后果。”斛律光常常对领兵将领们说：“边境消息，调遣兵马，赵令公经常同我们这帮人议论商讨。瞎子主持朝政之后，完全不征求我们的意见，恐怕国家大事就要坏在他的手头。”珽多次听到同样内容的话，乘着他的女儿也就是皇后的失宠，用谣言的形式上报皇帝说：“百升飞上天，明月照长安。”又令妻兄郑道盖奏告朝廷。高纬问祖珽，祖珽证实是事实。又禀报了一条谣言：“高山崩，槲树举，瞎老头背上挨大斧，多事老母不得语。”还解释说：“瞎老头是我。”称与国家同忧戚，劝上行，说：“其多事老母，好像说的是女侍中陆氏。”高纬就此事询问韩长鸾、穆提婆，并让高元海、段士良密秘商议，众人没有依从。祖珽操纵斛律光的府参军封士让密告斛律光谋反，这才借机诛杀了斛律光的九族。

祖珽党附陆令萱，以求领军，后主同意了。诏令必须复奏，要侍中斛律孝卿签名准许。斛律孝卿将此事偷偷地告诉了高元海，高元海又对侯吕芬、穆提婆说：“祖珽是汉人，两眼又看不见东西，怎么能做领军呢？”第二天朝见后，大讲祖珽不能做领军的理由，同时还说祖珽与广宁王高孝珩交结，没有大臣的礼节。祖珽也请求面见皇帝，皇帝令人带他进来。祖珽陈述自己的想法，还说他与高元海一向不睦，高元海肯定要陷害他的。帝城府不深，说是事实。祖珽又指出高元海勾结司农卿尹子华、太府少卿李叔元、平准令张叔略诸人结朋树党。帝便外放子华仁州刺史，叔元襄城郡太守，叔略南营州录事参军。陆令萱也随声附合，出高元海为郑州刺史。

祖珽从此大权在握，专主机密，总知骑兵、外兵事。祖珽的内外亲戚，都得到了显要官位。后主高纬也让几位近侍扶侍祖珽出出进进，戴着纱帽直至永巷，出万春门朝圣寿堂走去。后主时常与祖珽坐在御榻上讨论政事，其委任的重要职责，所有的大臣无法同他比拟。

被贬徐州

自从和士开主事之后，政体毁坏，祖珽选拔名士官员，在职位上表现出色、得到广泛赞誉的认可。又想增损政务，淘汰人物。始奏罢除京畿府，合并于领军，其原有百姓，归入郡县。宿卫都督等号位依从旧的官名，文武官的章服也一同依照旧例。又想贬黜阉竖及其党羽，推诚朝廷，为安定国家的方略。陆令萱、穆提婆的议论与祖珽的主张很不一致。祖珽便怂恿御史中丞丽伯律让其弹劾主书王子冲收纳贿赂，他知道此事与穆提婆有牵连，想使赃罪相及，希望两人连坐，并嫁祸陆令萱。

祖珽又担心后主被近卫包围，就想借助后党的力量作为支援，请求拜皇后之兄胡君瑜为侍中、中领军，又征召胡君瑜兄长梁州刺史胡君璧，想让他作御史中丞，陆令萱知道后心怀不满，想方设法进行诋毁，马上出胡君瑜为金紫光禄大夫，解除中领军之职，胡君璧依然回镇梁州。皇后被废，这也是原因之一。宽恕王子冲而不加推问。

祖珽一天天受到疏远，加上诸多宦官对他的诋毁，几乎达到了无所不至的程度，其日子越来越不好过了。后主问太姬，太姬默然不语，第三次提问后，太姬突然起身跪拜说：“老婢该死！听和士开称赞祖珽多才博学，说是大好人，所以推荐了他。现在看来，罪孽深重，人难相信。老婢该死！”后主命令韩长鸾检案，搞清楚了祖珽诈矫出敕和受赐十多件事，因为高纬与其相约死罪不杀，朝廷只得解除了珽的侍中、仆射之职，出为北徐州刺史。祖珽求见后主，韩长鸾很是厌恶他，派人将他推到朝堂，对祖珽大加诮责。祖珽动身后，后主派人追回，撤掉了开府仪同、郡公，只做刺史。

北徐州乃与南陈交界，陆令萱、穆提婆等人以祖珽为刺史，实际是想借南陈军之手除掉他。因此在南陈军进攻徐州的时候，提婆欲徐州城陷而杀祖珽，所以虽知危急，不遣救援。祖珽也知道不可能指望救援，于是不关城门，让守城的兵士从城墙上下来，静坐在兵营之中，街巷内不准人行走，鸡犬也不许鸣叫，陈兵见城中死寂一片，不知底细，怀疑全城的人跑光了，而未设警备。祖珽突然命令人们大喊大叫，一时鼓噪之声震天，陈人大吃一惊，马上逃走。继而重新结集，组成阵势攻城，珽骑马亲自领兵冲出城来，令录事参军王君植率领兵马，由他现场指挥战斗。陈人先听说珽是瞎子，以为他不能组织力量抵拒。猛然看到他在戎行之中，张弓搭箭，接连不断地射着，十分惊诧惧怕，故不战而退。祖珽且守且战十余日，陈军终于退走，徐州遂得以城保全。祖珽最后卒于徐州。