早年任职

索额图为满洲正黄旗人，赫舍里氏。索额图早年为皇宫侍卫，康熙七年（1668年），索额图任吏部右侍郎。

康熙八年（1669年）五月，索额图辞去吏部右侍郎职务，任一等侍卫，康熙帝以下棋为由召索额图入宫谋划，采取突袭的方式，逮捕鳌拜并惩其党羽，康熙帝在索额图得力协助下始得真正主持朝政。

康熙八年（1669年）八月，索额图升任国史院大学士。

康熙九年（1670年）清朝再次恢复设置内阁，索额图改任保和殿大学士，直到康熙十九年（1680年）八月离任。

宦海沉浮

康熙十九年（1680年）八月，索额图以病请求解任，康熙帝命其在内大臣处上朝，不久授议政大臣。

康熙二十二年（1683年）三月，康熙帝对议政王大臣，列举索额图不端行为说：其一，索额图之弟心裕素行懒惰，屡次空班，皇帝交给索额图议处，索额图从轻处置，只罚俸一年。其二，索额图之弟法保懒惰，被革去内大臣职务，随旗行走，但仍不思效力赎罪，在外校射为乐，索额图未能尽教训之责。其三，索额图自恃巨富，日益骄纵。于是康熙帝决定：革心裕銮仪使、佐领，仍袭一等伯，革法保一等公，革索额图议政大臣、内大臣、太子太傅，仍任佐领。

康熙二十五年（1686年），康熙帝考虑维护太子胤礽势力，于是再次启任索额图，任领侍卫内大臣。

康熙二十九年（1690年），康熙帝特命索额图带领盛京、吉林、科尔沁兵前往巴林，与裕亲王会合，在乌兰布通与噶尔丹进行决战，在击败噶尔丹后，索额图等因未即率兵追剿，而降四级留任。

康熙三十六年（1697年）三月，索额图随康熙帝到宁夏指挥战事，回京时康熙帝命索额图管理水路设站事务，以索额图此次出征有功，恢复原级。

失势获罪

康熙四十一年（1702年），康熙帝南巡至德州，皇太子胤礽得病，召索额图至德州侍疾。索额图留居月余，皇太子胤礽病愈，一同返回北京。康熙帝突然召索额图到德州表面上是令探视皇太子，其真实含意并非如此。索额图为皇太子生母孝诚仁皇后的叔父，太子与索额图关系很密切。后来康熙帝逐渐对太子行事不满，索额图也被牵连在内。其次有人告发索额图，康熙帝没有处置。倾陷索额图的人，首先令人注目的是高士奇。高士奇家道贫困，但长于诗文书法，被推荐给索额图。索额图常以“椒房之亲，且又世贵，侍士大夫向不以礼，况高士奇家奴狎友，其召之幕下也，颐指气使，以奴视之”。以后高士奇被康熙帝破格提拔，高官显贵，但见索额图时，“犹长跪启事，不令其坐。且家人尚称为高相公，索则直斥其名，有不如意处，则跪之于庭，而丑诋之”。索额图有时还“切齿大骂，辱及父母妻子”。为此，高士奇怀恨在心，“遂顿忘旧恩，而思剚刃于其腹中”。康熙四十二年（1703年），高士奇随驾北上，这时高士奇已背叛索额图，投靠明珠。明珠与索额图“权势相侔，互相仇轧”。

康熙四十二年（1703年）五月，索额图因参与皇太子之争被幽禁于宗人府。

圈禁处死

康熙四十二年（1703年）九月，康熙帝下旨赐死索额图，索额图的同党或被杀，或被拘禁、或被流放；其二子格尔芬、阿尔吉善被处死。康熙帝对索额图一生所参与的重要军政大事，除与沙俄在尼布楚的谈判外，全面给予否定。