蜀汉章武元年（221）六月，刘备为了夺回荆州和替关羽报仇，急忙出兵三峡，进攻孙吴。孙权请和不得，只好迎战。他命陆逊为大都督，率领朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、孙桓等将领及士卒五万人进行抵抗。陆逊采取持重态度，收缩兵力，退出巫峡以东狭长的崇山峻岭地带，坚守猇亭不战。到次年闰六月，陆逊觉得决战时机已到，他在进行了一次试攻之后，即命士兵每人持茅草一把，火烧蜀营，蜀军大乱，陆逊乘胜率五万人同时发动猛攻，连破蜀军40余营，刘备逃至马鞍山（今湖北宜昌西北），陆逊率军四面围攻，蜀军土崩瓦解，死伤数万。刘备连夜奔逃，驿站士兵在隘口焚烧器械铠甲以阻断追兵，刘备才得以逃入白帝城（今重庆奉节东）。蜀军军用物资损失殆尽，军队也大伤元气。蜀将傅、从事祭酒程畿战死，侍中马良被杀。刘备败归白帝城后，忧愤交加，发病不起，于蜀章武三年（223）四月病死于白帝城西的永安宫，蜀国实力从此大为削弱。
白帝城托孤
    刘备逃至白帝城，忧愤交加，而至发病不起。到蜀章武三年（223）三月，自知不久于人世，便召丞相诸葛亮从成都来白帝城领受遗命。当时刘禅年仅16岁，还不能独立主事，又因诸葛亮忠心耿耿，睿智过人，所以刘备诏命诸葛亮一心辅助后主刘禅，兴复汉室 ，完成统一大业，同时嘱后主刘禅要像对待自己的父亲一样对待丞相诸葛亮，修身方面应做到“勿以恶小而为之，勿以善小而不为”，安排好后事后，四月刘备抱恨而逝，终年63岁，被追尊为照烈帝。