早年经历

郗超年轻时卓越超群，放荡不羁，有旷世之才，在士林中交游广泛。他善于清谈，见解义理精妙入微。

永和元年（345年），会稽王司马昱被授为抚军大将军，征辟郗超为府掾。

追随桓温

永和四年（348年），桓温因平蜀之功，进位征西大将军。郗超进入桓温幕府，担任征西府椽，后改任大司马参军。桓温英气高迈，很少推崇他人，但在与郗超交谈之后，却认为他深不可测，因此尽心礼待。而郗超也一心追随桓温，不久又被授为散骑侍郎。

太和四年（369年），桓温请求与徐兖二州刺史郗愔、江州刺史桓冲、豫州刺史袁真一同北伐前燕。当时，北府兵卒悍勇，桓温不愿让郗愔掌握京口重镇。郗愔对此丝毫不知，还致信桓温，表示愿意与他共同辅佐王室，请求率部出河上。郗超将原信毁掉，以父亲的名义伪造信件，呈给桓温。信中写道：“我不是将帅之才，不能胜任军旅重任，而且年老多病，还是给我一个闲职，让我休养吧。徐兖二州的军队就由桓公统领吧。”桓温得信大喜，当即改任郗愔为会稽内史，并自领徐兖二州刺史，兼并了郗愔的军队。

同年四月，桓温自兖州出兵北伐。郗超极力劝谏，认为汴水久未浚治，会影响漕运。桓温不听，执意进军，并由清水进入黄河。郗超再次劝谏，认为桓温入黄河之法是逆水而进，难通漕运，担心前燕拒守不战，会令晋军粮道断绝，陷入无粮困境。他建议桓温尽率全军直击前燕国都邺城，这样不论前燕逃回辽东后方、拒守邺城或出兵决战都有利于北伐进展。郗超又提出另外一个比较稳健的策略，建议桓温坚守河道，控制漕运，储蓄粮食，直至明年夏天再继续进攻。他认为如不速战速决，当战事拖延至秋冬后，在水量减少而北方早降温的客观条件之下，会令到晋军更难维持。但桓温全都不听。九月，桓温在枋头被燕将慕容垂击败，大败而回。

密谋废立

桓温北伐的本意是要建立功勋，然后回朝接受九锡，从而夺取政权，但却因枋头兵败，威望顿减。咸安元年（371年），桓温收复寿春，对郗超道：“这次胜利能雪枋头兵败之耻吗？”郗超则表示不能。当夜，郗超对桓温道：“明公身居重任，如果不能效仿伊霍、废立皇帝，不足以镇压四海，震服宇内。”桓温采纳了他的建议，决定废黜皇帝司马奕。

同年十一月，桓温散布流言，称司马奕因阳痿不能生育，并让宠臣相龙、计好、朱炅宝等人参侍内寝，而后宫所生三子并非皇帝亲生。不久，桓温率军入建康，以褚太后的名义下诏，废司马奕为东海王，并立会稽王司马昱为皇帝，是为晋简文帝。当时，郗超担任中书侍郎，坐镇朝廷，百官皆畏其权势。谢安曾与王坦之一同去拜访郗超，一直等到天色已晚也未能入见。王坦之打算离去，谢安道：“你就不能为了性命，先忍一忍吗？”

简文帝虽被立为皇帝，但却形同傀儡，常担心被桓温废黜。后来天现异象，荧惑入太微，这在当时被认为是帝位不保的征兆，司马奕被废时也有同样的天象。简文帝非常不安，甚至向郗超询问桓温是否会再行废立。郗超断言道：“桓大司马正对内稳定国家，对外开拓江山，我愿用全家百余口来担保，不会发生那种不正常的政变。”简文帝稍微安心，又吟诵庾阐诗道：“志士痛朝危，忠臣哀主辱。”简文帝因不能承受巨大的心理压力，在位不到两年便忧愤病死。

壮年病逝

桓温死后，郗超改任司徒左长史，但因母丧离职。他认为父亲郗愔是名公之子，位遇应在谢安之上，但一直处于闲职，而谢安却能掌握朝政，对此愤恨不平。谢安对郗超也是深恨不已。

守孝期满后，朝廷起复郗超为散骑常侍，后又授为宣威将军、临海太守。他都没有接受。太元二年十二月（378年1月），郗超病逝，年仅四十二岁。