黄武四年十二月（225年），鄱阳盗贼头领彭绮叛乱，攻陷鄱阳所属城池，有数万部众 ，孙权任命周鲂为鄱阳太守，与解烦督胡综协力攻讨，于黄武六年（227年）活捉彭绮，将其押送至武昌，周鲂因功被加职昭义校尉。
主词条：石亭之战
之后，孙权派周鲂暗中寻找山里以前各聚落的有名头目并为曹魏知晓的人，意图让他们前去欺骗挑唆曹魏的大司马、扬州牧曹休。周鲂认为这些人不足以依靠成事，可能会使事情泄露，于是请求派自己的亲信者送笺书七条招诱曹休，说自己受到责难，害怕被杀，打算以鄱阳郡归降北方，请求曹魏派兵接应。当时不断有尚书郎到周鲂处查究各种事情，周鲂因而来到鄱阳郡门之下，剪下头发谢罪。曹休听说此事后，率领步骑兵十万人向皖城进发接应周鲂。魏明帝曹叡又命司马懿向江陵方向、贾逵向东关方向，三路大军同时进发。 周鲂也集中部队，随陆逊截断曹休队伍，曹休的军队一败涂地，被吴军斩杀俘获者数以万计，赖贾逵救援，才幸免于难。
战争结束后，孙权召集各位将领大摆酒宴。宴饮正酣，孙权对周鲂说：“您落发载义，成就孤的大事，您的功名，一定记入史册。”加授周鲂为裨将军，赐爵关内侯。
周鲂在鄱阳任职十三年后去世，他奖善惩恶，恩威并用。他的儿子周处，也有文武才干，于吴末帝孙皓天纪（277年—280年）年间，任东观令、无难督。
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