周瑄生于明成祖永乐五年（1407年）三月三十日（5月7日）。他早年经由乡举进入国子监学习。明英宗正统二年（1437年）十月，周瑄任行在（北京）吏部主事。后转为刑部主事，他善于处理法律案件。
正统十三年（1448年），周瑄升为刑部员外郎。次年，英宗北征瓦剌，应当扈从圣驾的郎中多托病不去，周瑄请求随行。六师覆没，周瑄受伤逃回，升为代理郎中。有校尉受贿放了盗贼，而以仇人来代替。周瑄进行辩解，为他雪冤，而将校尉抵罪。外郡送来囚犯，一天达八百人，周瑄担心他们中暑，三天便审理遣送殆尽。
景泰元年（1450年），周瑄因吏部尚书王直的推荐，被破格升为刑部右侍郎。后来，他外出赈济顺天、河间饥荒。还没办完，英宗已于景泰八年（1457年）复位。有关官员请把他召回，英宗不听。又赐给他敕令，命他可以相机处置。周瑄遍历所辖地区，大举救荒之政，先后赈济饥民二十六万五千人，发给耕牛种子各一万多，上奏实行利民八件事。事情办完后，周瑄才回京。
天顺二年（1451年），周瑄转为刑部左侍郎。当时，英宗正信任门达、逯杲，多次制造大案。周瑄千方百计疏导，多有匡正，他还转告各郎官不要避祸。因此移交刑部定罪的人，不至于滥被冤枉。他供职刑部岁久，属下官吏多不敢欺骗。他主张宽恕，不苛刻地引用法律条文来定罪。一同佐理刑部事务的安化人孔文英，他任御史时曾审理黄岩妖言案，应当判罪的有三千人，孔文英说他们都是冤枉，结果只抓了首从一人定罪。至此他与周蠧同在刑部，并称为长者。
天顺七年（1456年），英宗命周瑄代掌工部事务。
周瑄为人恬静，淡于名利。至明宪宗即位后，他任侍郎已十六年了，才升为右都御史。他督理南京粮储时，捕捉惩治作奸者多人，清除了宿弊。凤阳、淮安、徐州闹饥荒，宪宗根据周瑄的建议发仓米四十万赈济。
许久后，周瑄升任南京刑部尚书。他命令各部门，凡是不需要调查的案情，不出五日必须处理完毕，因此监狱中没有滞留的囚犯。夏天发生瘟疫，他将犯轻罪的放出监狱，对他们说：“叫你们时再来。”囚犯们欢呼而去。到召回囚犯时，没有人误期回来。
周瑄任南京刑部尚书九年间，多次上疏请求退休，宪宗在许久之后才予以批准。周瑄一贯清廉，家中没有田园，他只得择地居于南京。约在成化十七年（1481年），周瑄失明，但身体仍康健。
成化二十年（1484年）五月六日（5月30日），周瑄去世，享年七十八岁。追赠太子少保，谥号“庄懿”。
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