元狩四年(前119年),随着武帝取得第三次大举征讨匈奴的胜利,即移民七十万口,以加强北方边防。东起朔方,西至今居(今永登县)的地区内,设团官,供给移民牛犁谷种,变牧场为农业区。赵充国就是在这一年,全家移民令居。
天汉二年(前99年),赵充国以假司马的身份跟随贰师将军李广利攻打匈奴,被匈奴大军重重包围。汉军断粮好几天,死伤的人很多,赵充国就与一百多名壮士突破包围、攻陷敌阵,李广利带领士兵跟随其后,才得以突围。赵充国全身有二十多处受伤,李广利把情况上奏给汉武帝,汉武帝下令征召赵充国到出行所在的地方来,汉武帝亲自接见并探视他的伤情,感叹称赞,就授官为中郎,提升他任车骑将军长史。
汉昭帝时,武都郡的氏族人反叛,赵充国以大将军、护军都尉的身份带兵平定此次叛乱,升任中郎将,带兵屯守上谷郡,后调回朝廷担任水衡都尉。后来,带兵攻打匈奴,俘获西祁王,因功升任后将军,照旧兼任水衡都尉。
本始年间(前73年—前70年),赵充国担任蒲类将军,带领三万多骑兵,从酒泉出兵征讨匈奴。他本当与乌孙合击匈奴于蒲类泽,乌孙先期至而去,汉军没有赶到。他带兵出塞一千八百多里,西去候山,杀死匈奴数百人,俘虏牲畜七千多头。返朝后担任后将军、少府。匈奴大举发动十多万骑兵向汉塞开来,打算侵扰汉朝边区,到达时符奚庐山,准备入侵抢掠。此时,匈奴人题除渠堂投降汉朝后说出这一情况,汉朝就派遣赵充国统领四万骑兵驻守边境的五原、朔方、云中、代郡、雁门、定襄、北平、上谷、渔阳等九个郡。匈奴单于听到这个消息,领兵退去。汉即罢兵。
当时,光禄大夫义渠安国出使巡视各羌人部落,先零的酋长表示希望在一定时节渡河到湟水北岸,寻找汉民所不耕种的地方放养牲畜。安国把遣报告给汉宣帝。赵充国就弹劾安国奉命出使犯有不敬之罪。这以后,羌人依凭前面所说,触犯汉律,渡过湟水,郡县阻挡不住。
一个多月后,羌侯狼何果然派遣使者到匈奴借兵,准备攻打鄯善、敦煌来断绝选与西域各国来往的通道。赵充国认为:“狼何,小月氏的部落,在阳光的西南,势必不可能单独作出这样的计划,怀疑匈奴的使者已经到达羌人部落中,先零、罕、开才解除仇怨订立盟约。等到秋天马肥,变乱必然发生。应派使者巡视边防部队预先作好准备,下令告诉各羌部落,不要让他们解除怨仇,以便查明他们的阴谋。”于是两府又请示派遣义渠安国出使巡视各差人部落,区分好坏。安国去那里后,就召集先零各部落首领三十多人,由于他们都特别凶暴狡诈,就把他们全杀了。又发兵攻打他们的部落,杀了一千多人。于是所有原来归顺汉朝的羌人部落以及归义羌侯杨玉等都恐惧怨怒,失去了信任归向,就胁迫劫持弱小的部落,背叛侵犯边塞,攻打城邑,杀死长官。
神爵元年(前61年)春,安国作为骑都尉率领三千骑兵集结以防备羌人,到达浩亹时,被羌人所攻击,损失车辆、辎重、兵器甚多。安国带兵返回,到令居后,将情况上报。
甘露二年(前52年),赵充国去世,终年八十六岁,谥号壮侯。葬于圭卜山之阳(今清水县城西北的李崖),现列为省级文物保护单位。
赵充国去世后,与霍光等人一同画肖像于未央宫麒麟阁中,为“麒麟阁十一功臣”之一。成帝追美赵充国,曾召黄门侍郎扬雄称颂之。扬雄有“在汉中兴,充国作武”的颂词,歌颂赵充国在西汉中兴中的武功。葬于圭卜山之阳(今清水县城西北的李崖),现列为省级文物保护单位。