元至正十五年(1355年),薛贞出生。
元至正二十七年(1367年),薛贞刚七岁,其父薛仲义教他读《四书》等经典。三年左右便将《四书》背诵,不漏一言。
洪武十七年(1384年),薛贞应山西乡试中举。
洪武十八年(1385年),薛贞被授予北平真定府元氏县(今属河北省)教谕。
洪武二十八年(1395年),薛贞改任河南荥阳(今河南荥阳)教谕。
洪武三十一年(1399年),因北方官学遭废除,薛贞改任四川马湖府平夷长官司吏目,举家迁居四川。
永乐元年(1403年),薛贞之妻齐氏去世。
永乐二年(1404年),薛贞复任河南荥阳(今河南荥阳)教谕。
永乐七年(1409年),薛贞改任北直隶玉田(今河北玉田)教谕。
永乐十七年(1419年),薛贞任河南鄢陵县(今河南鄢陵)教谕。
永乐十八年(1420年),薛贞让长子薛贞冒籍鄢陵,补鄢陵学生。
永乐二十二年(1424年),薛贞丁忧期满,被任为河南河内(今河南省沁阳市)教谕。
洪熙元年三月初一(1425年3月20日),薛贞卒于河内。
宣德元年(1426年)正月,薛瑄葬薛贞于故里南坡祖茔。