薛稷曾祖即隋代著名文学家薛道衡，官至内史侍郎。祖父薛收，仕唐为记室参军，封汾阴县男。从父薛元超，唐中书令兼左庶子，加金紫光禄大夫。薛稷出身官宦世家，本人亦仕途显达，武则天朝举进士，累迁礼部郎中、中书舍人。唐中宗景龙末年(709年)，任谏义大夫、昭文馆学士。其时唐睿宗李旦尚未登基，与薛稷关系很好，将女儿仙源公主嫁给了薛稷之子薛伯阳，二人结成儿女亲家，过从甚密。景云元年(710年)，李旦甫登帝位，即刻升迁薛稷为太常少卿，以后累迁中书侍郎，转工部、礼部尚书，复以翊赞之功，封晋国公，赐实封三百户，加赠太子少保。唐睿宗还经常召薛稷入宫参赞政事，一时恩遇，群臣莫与为比。可惜好景不长，唐玄宗即位后，因太平公主与窦怀贞等人密谋政变，事泄被杀。薛稷以知情不报，亦被赐死，享年65岁。
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