正统五年（1440年）四月，薛桓因被选为常德长公主驸马都尉，而奉命到国子监读书学礼。九月，明英宗赐予薛桓诰命、冠服、仪仗等物。十月，明英宗给予薛桓和常德长公主岁禄两千石。

正统十年（1445年）七月，薛桓与另一个驸马都尉石璟因“擅造违式座舡等器”，及隐藏无籍流民为家人之事，遭到了六科十三道的联合弹劾。最终，明英宗只得告诫二人“姑识之，再犯不宥”。

正统十四年（1449年）八月，薛桓奉命掌右军都督府事。

自景泰帝至明宪宗在位时期，薛桓多次奉命在清明、中元、冬至、正旦及帝后生日、大婚、忌辰，或灾异出现时代替皇帝分祭孝陵、长陵、献陵、景陵、裕陵等皇陵。

景泰三年（1452年）十二月，薛桓与另外两个驸马都尉焦敬、石璟上书请求分用已故驸马井源的家人，景泰帝朱祁钰因井源殉国而未允准，兵科给事中谷茂趁机上书弹劾，景泰帝也未处理焦敬等人。

景泰五年（1454年）十一月，薛桓因招诱流民、侵占民田，遭到巡抚、右副都御史邹来学弹劾，但景泰帝并未将他治罪。

天顺元年（1457年）三月，薛桓因景泰年间曾对明英宗朱祁镇言语不敬，而被明英宗命法司在紫禁城外庭当众审问，得出“当斩”结论。最终，明英宗只将薛桓下狱关了几天。

天顺四年（1460年）十二月，明英宗命薛桓与右副使李广、锦衣卫指挥逯杲审勘弋阳王朱奠壏淫乱之事。

成化四年（1468年）十二月己丑（12月17日），薛桓去世。