吴溥少时师从渭南令邓伯恭，邓伯恭对他的父亲说：“此子器宇不凡，异日必能大公之门矣。”二十岁时，举孝廉不就。
洪武年间，充县学生，师从前朝进士李源成。
洪武二十三年（1390），考中举人。
洪武二十八年（1395），进入太学学习，得到太常丞张显宗的器重。
建文二年（1400），考中会试第一名（会元），又考中进士第二甲第一名，擢翰林院编修。
永乐初年，参与编修《明太祖实录》。书成，升任修撰，充《永乐大典》副总裁。
永乐六年（1408），得到国子祭酒胡俨的推荐，升任国子司业。
宣德元年（1426），通政使陈琏奉命掌国子监事。九月甲午，陈琏设宴公堂，吴溥从容如平时，忽得风疾，到官邸后，当天晚上，去世。
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