卫颖生于明成祖永乐九年（1411年），他的父亲卫青长年在山东沿海御倭，曾讨平唐赛儿起义，官至都督佥事。明英宗正统（1436年－1449年）年间，卫颖袭职为济南卫指挥使。
正统十四年（1449年），土木之变发生，明代宗即位，卫颖奉诏入援京师，参与了北京保卫战。事后有功升任都指挥同知。经武清侯石亨举荐，又被擢升为署都督佥事，管理五军营的右哨营。代宗论及他在黄花镇、白羊口及西直门抵御瓦剌的战功，将其进官至都督同知。
景泰三年（1452年），卫颖奉命协同镇守宣府。至次年，被召还京师。
天顺元年（1458年），卫颖因“夺门”（指夺门之变）之功，在同年十一月获封宣城伯，食禄一千一百石，并获赐世袭诰券。随后出镇甘肃。
鞑靼哈喇慎部领主孛来侵扰西北边境，卫颖与安远侯柳溥等不能抵御，唯有武平伯陈友稍有斩获。巡抚芮钊分列诸将的过失，奏报朝廷，言官也上疏弹劾，英宗下诏将众将一并宽赦。
天顺四年（1460年）正月，石亨获罪被杀，卫颖因守边之故，未被清算。
天顺八年（1464年），明宪宗即位，廷议认为卫颖不能胜任边帅之职，于是在此年三月将其召回。适逢朝廷正在革除所有因“夺门”获封的世袭爵位，卫颖自诉在天顺时期征战西番的马吉思、冬沙诸族有功，于是得以幸免。
成化元年（1465年）四月，宪宗命其掌左军都督府（一作右军都督府）事。十一月，改为前军都督府掌府事。
成化二年（1466年），卫颖佩带征虏前将军印绶，出任辽东总兵官。后因病求罢，给事中陈钺等上疏弹劾，使其遭夺职下狱，不久后被宽恕。
成化八年（1472年）八月，奉命掌后军都督府事。
弘治十一年（1498年），卫颖逝世，享年八十八岁。孝宗闻讣讯，追封宣城侯，赐谥号“壮勇”。
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