王音任侍中时,京兆尹王章曾被王音的堂兄王凤举荐,但是王章十分不满王凤专权,密陈成帝刘骜,请求诛杀王凤,任用贤良。刘骜不忍杀舅。王音偷听到这个消息,赶忙报告王凤,王凤诬陷王章。王音因此得到王凤信任,擢升御史大夫,位列三公。
成帝阳朔三年(前22年),王凤病逝,死前荐王音代替自己的职位。王音于是被拜为大司马、车骑将军,领尚书事,封安阳侯,辅政八年后去世,谥号“敬侯”。其子王舜嗣侯,王商则接替其辅政。
楚汉战争时,他留守关中,使关中成为汉军的巩固后方,不断地输送士卒粮饷支援作战,对刘邦战胜项羽,建立汉
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