王方翼，字仲翔，并州祁人。祖父王裕，随州刺史，娶同安大长公主，官至开府仪同三司，死后谥号文。

王方翼早年丧父，悲伤如同成人，当时被称赞为孝童。王方翼之母李氏，被婆婆同安大长公主排斥，迁居到凤泉墅。王方翼年纪尚幼，就与其他杂役一起开垦农田，种植树木，修缮围墙和房屋，后来成为富裕人家。

同安大长公主去世后，王方翼回到京城。王方翼一次晚上在街上行走，看见一人身长一丈多，于是拉弓射他，这“人”立刻就倒下，一看，只是木头而已。唐太宗听闻了此事，提拔王方翼为千牛卫。

唐高宗即位，唐高宗的王皇后是王方翼的堂妹，王方翼被调任为安定令，王方翼在任上诛灭豪族，豪族们都恐惧之至不敢有异动。后来王方翼又任瀚海都护司马，.因事获罪降职为朔州尚德府果毅，一年多后调回朝廷。王方翼的母亲李氏去世，王方翼悲伤得整个人瘦了很多，唐高宗派御医给他看视。

王方翼的朋友赵持满被杀，尸体被抛在路边，没人敢替他安葬，王方翼说：“栾布哭祭彭越，是义士；周文王埋葬尸骨，是仁；如果不讲义气、不讲仁德，何以侍奉君主呢？”于是王方翼前往哭祭赵持满，将他的尸体安葬。金吾劾系王方翼，唐高宗没有加罪于王方翼。

王方翼又调任肃州刺史。肃州没有城壕，敌人很容易就攻击，王方翼于是发动士兵修建城墙，引多乐水环绕城墙，建立烽火台和加强巡逻守卫。仪凤年间，河西遭遇蝗灾，唯独肃州没有遭灾，而其他地方的人民都很多饿死，都投奔王方翼。王方翼用自己的钱制作水碾，将盈利又用于救济饥民，修建数十百楹房屋，使人们都存活了下来，肃州一带环境都很美好

裴行俭讨伐李遮匐，奏王方翼为副将，兼检校安西都护，原来的安西都护杜怀宝则调任庭州刺史。王方翼修建碎叶城，碎叶城共四面十二道门，都是弯曲隐藏之状，五个月修建完毕。西域的胡人来看到了，都进献珍奇百货。不久后，王方翼调任庭州刺史，而杜怀宝从金山都护调任安西，于是与胡人的和平破灭了。

永淳初年，十姓阿史那车簿啜反叛，包围弓月城，王方翼率军在伊犁河，打败了叛军，斩首千级。很快三姓咽面共十万大军攻来，王方翼在热海迎战，王方翼在战斗中手中箭了，王方翼用刀把箭砍断，左右的人都不知道王方翼中箭。王方翼军中的胡人阴谋抓住王方翼作为敌军的内应，王方翼把他们全部召集起来说要召开军事会议，厚加赏赐他们，阴谋反叛的胡人依次走出军营外，就都被抓住了。刚好此时大风起，王方翼军敲击战鼓前进，杀死叛军七千人。王方翼又派遣骑兵分道袭击咽面，咽面都惊慌逃散，乌鹘率兵逃走，擒获首领突骑施等三百人，西域震服。当初，王方翼军到了葛水，江水暴涨，军队不能渡过，于是沉入祭品再祈祷，然后军队渡过了葛水。七月时，王方翼军又到了叶河，没有船，但一夜之间河面就结冰了。当时都认为这是吉祥的征兆。

西域平定，王方翼以功劳升任夏州都督。当时很多牛死去，人民都荒废了农作，王方翼研究出耦耕法，省力又高效，百姓都都顺从依赖。第二年，朝廷召见王方翼议论西域的战事。唐高宗在奉天殿召见王方翼，让王方翼在皇帝面前饮宴，唐高宗看见王方翼衣服上有污垢，问是怎么回事，王方翼说是热海之战时留下的痕迹。唐高宗观看王方翼的伤口，赞叹他，厚加赏赐了王方翼。

不久妖贼白铁余在绥州反叛，朝廷命王方翼与程务挺讨伐他。王方翼用飞石攻击贼军，烧毁贼军的营栅，讨平贼军，王方翼因功被封为太原郡公。阿史那元珍入侵，朝廷命王方翼迎击。当时仓库里没有完好的铠甲，王方翼断开六板，画上老虎的图案，再将六板结合在一起，敌军的战马看见都惊慌逃跑，于是大败敌军，擒获敌方两名大将，降服桑乾、舍利二部。

武则天当政时，由于王方翼是唐高宗王皇后的亲属，王方翼自视功劳多，希望不会被定罪，然而武则天想除掉王方翼，但没有成功。到了程务挺被杀，就把王方翼也连坐，收捕王方翼，后来将王方翼流放崖州，王方翼在途中去世。神龙初年，朝廷恢复王方翼的官爵。王方翼擅长写书，与魏叔琬齐名。