永和六年（350年），司马恬的父亲谯烈王司马无忌去世，司马恬继承谯王的爵位。
司马恬年轻时，官拜散骑待郎，后来逐渐升任至散骑常侍、黄门郎、御史中丞。
太和六年（371年），大司马桓温废黜晋废帝司马奕，拥立琅琊王司马昱继位，是为晋简文帝。然而在晋简文帝登位后，尚未解除戒严，而屯聚在中堂的桓温部众却吹响号角，司马恬于是以大不敬之罪弹劾桓温。当时桓温掌握权力，此弹劾虽对其无影响，但桓温看见其奏章感叹说：“这小伙子居然敢弹劾我，真令人敬畏。”
司马恬忠诚正直，富有才干，因此朝廷中的官吏们都惧怕他。司马恬后来历任右卫将军、司雍秦梁四州大中正、尚书、侍中、左卫将军、吴国内史、太子詹事。
太元十一年（386年）四月二十二日，司马恬升任为尚书右仆射。
司马恬虽是宗室，但功勋和名望极高，很有才能，因此深得晋孝武帝司马曜的器重和依赖。太元十三年（388年）四月二十九日，晋孝武帝任命司马恬为都督兖州、青州、冀州、幽州和扬州的晋陵、徐州的南北郡军事，兼任镇北将军、兖青二州刺史 、假节。
太元十五年正月二十六日（390年2月26日），司马恬去世 ，朝廷追赠他为车骑将军，谥号为敬王。
桓温：“此儿乃敢弹我，真可畏也。”
房玄龄等《晋书》：①“恬忠正有干局，在朝惮之。” ；②“恬既宗室勋望，有才用，孝武帝时深杖之”
《晋书·卷九·帝纪第九》
《晋书 卷三十七 列传第七》
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