毌丘兴，河东闻喜人。
建安十九年（214年），毌丘兴担任安定太守，将要上任，曹操告诫他说：“羌族想与中国往来，自会派人前来，注意千万别派人前去。好人难得，坏人一定会教唆羌族求得非分之物，以便自己从中取利，要是答应了，对国家没有好处。”毌丘兴到任后，派校尉范陵到羌中，范陵果然唆使羌人，让他们向朝廷请求自己做属国校尉。
后来，毌丘兴担任武威太守。上任后对内安抚官民，对外怀柔羌、胡，使其归顺朝廷。
延康元年（220年），酒泉黄华、张掖张进起兵作乱，煽动四周。毌丘兴奋忠烈之气，临危不惧，为将校及外族讲清利弊，言则流涕。男女上万人心怀感激，都形毁发乱，立誓报国。当时武威三种胡钞寇，道路断绝，毌丘兴告急于金城太守苏则，苏则率兵救援武威，收降三种胡。接着，毌丘兴率精兵与苏则共同进逼张掖，救下张掖太守杜通、西海太守张睦。张掖的番和、骊靬二县官民及郡中杂胡都来投奔毌丘兴。毌丘兴对他们一一安抚，让他们安心恢复生产。毌丘兴每到一处，都尽竭心力，他伐叛柔服，开通河西，名次于苏则，被朝廷封为高阳乡侯。
再后来，毌丘兴入朝担任将作大匠。
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