早年生涯

裴叔业少便弓马，有武干。宋元徽末年，累官为羽林监，骠骑将军萧道成以为参军。

建元元年，齐高帝萧道成即位，任屯骑校尉。北魏入侵司州和豫州。朝廷任裴叔业为军主征讨，本官如故。大臣们各自进言。建元二年（480年），裴叔业上书说：“成都沃壤，四塞为固，古称一人守隘，万夫趑趄。雍、齐乱于汉世，谯、李寇于晋代，成败之迹，事载前史。顷世以来，绥驭乖术，地惟形势，居之者异姓，国实武用，镇之者无兵，致寇掠充斥，赕税不断。宜遣帝子之尊，临抚巴蜀，总益、梁、南秦为三州刺史。率文武万人，先启岷汉，分遣郡戍，皆配精力，搜荡山源，纠虔奸蠹。威令既行，民夷必服”（《南齐书·裴叔业列传》）。裴叔业因此被任命为宁朔将军。

建元四年（482年），裴叔业官至右军将军，东中郎将、谘议参军。萧鸾（后为齐明帝）见到裴叔业很有才能，惊奇地对他说：“卿有如是志相，何虑不大富贵？深宜勉之”（《魏书·裴叔业列传》）。

永明五年（487年），萧鸾为豫州刺史（治今安徽当涂），以裴叔业为右军司马，加建威将军，领陈留太守。七年（489年），为征西将军王敬则军府司马，在寿春数年。九年（491年），为宁蛮将军府长史、广平太守。

擒杀王奂

永明十一年（493年）二月，雍州刺史（治今湖北襄阳市）王奂因憎恨宁蛮将军府长史刘兴祖，遂以谋反罪囚禁刘兴祖。齐武帝萧赜诏令王奂将刘兴祖押往都城建康（今江苏南京市）。王奂不听，竟将刘兴祖杀死在狱中，还谎称上吊自杀。

齐武帝震怒，立派中书舍人吕文显、直阁将军曹道刚，率领禁卫亲军500人前往雍州逮捕王奂；另派镇西司马曹虎领兵自江陵（今属湖北）由陆路北上，会师襄阳，配合吕行动。

王奂令儿子王彪与曹虎大战，兵败而回。三月，裴叔业与司马黄瑶一起在雍州城内发动兵变，攻击王奂，并擒斩之，平定王奂之乱。齐武帝见裴叔业很有才干，仍留其为晋安王征北将军谘议参军，领中兵参军、扶风太守，迁晋熙王冠军将军府司马。

辅佐萧鸾

延兴元年（494年），加宁朔将军。此时，西昌侯萧鸾预谋夺取帝位，便以裴叔业为其心腹。裴叔业在一年中，先后平定了各地亲王，为萧鸾称帝起了重要作用。

是年正月，萧鸾暗中准备，欲废黜齐帝萧昭业，屠杀各地亲王，以便自立。七月，萧鸾派卫尉萧谌领兵冲入宫中，诛杀萧昭业。随之，拥立新安王萧昭文为帝（第四任南齐帝），改元延兴。九月，鄱阳王萧锵得知了萧鸾废杀萧昭业的消息。此时，萧鸾已完全掌握南齐政权。宫内外都认为，萧鸾将夺取皇位，然而，萧锵对此并未警惕。每次拜访萧鸾，萧鸾都十分客气，这使萧锵更加信任萧鸾。不料，萧鸾竟派2000人包围萧锵的住宅，将萧锵诛杀，接着又杀了随王萧子隆。

雍州刺史晋安王萧子懋，早就打算举兵推翻朝中权势日盛的萧鸾，遂拉拢驻防襄阳的征南大将军陈显达。陈显达即将其谋密报萧鸾。萧鸾以陈显达为车骑大将军，调萧子懋为江州刺史。九月，萧子懋得知鄱阳王萧锵、随王萧子隆先后被萧鸾谋杀的消息，欲起兵讨萧鸾。萧鸾得知后，即派中护军王玄邈领兵征讨萧子懋，派军主裴叔业和于瑶之先行进袭浔阳（今江西九江市），讨伐萧子懋。萧子懋得知密谋泄露和萧鸾派兵来攻的消息，即派300人守卫湓城（今属江西九江）。裴叔业领兵越过湓城，逆渡而上，待到半夜，即回军急攻湓城，城局参军乐贲打开城门迎接裴叔业军。萧子懋遂领兵登寻阳城固守。中兵参军于琳之是于瑶之之兄，欺诈萧子懋说如果用重金贿赂裴叔业，可以免除大祸。萧子懋信以为真，顺势派于琳之前往行贿。于琳之乘机向裴叔业呈献谋杀萧子懋的密计。裴叔业遂派军主徐玄庆领兵400随于琳之进入州城。入城后，于琳之领200人，手持佩刀进入萧子懋府，将萧子懋斩首。

裴叔业于浔阳（今江西九江西南）诛杀晋安王萧子懋后，乘胜向湘州（治今湖南长沙）挺进，欲杀湘州刺史南平王萧锐。南平王属下防阁周伯玉对众人大声喊道：“此非天子意。今斩叔业，举兵匡社稷，谁敢不从”（《资治通鉴·卷第一百三十五》）！萧锐的典簸官喝令左右武士斩周伯玉，裴叔业遂杀萧锐。然后裴叔业乘胜前往郢州（治今湖北武昌）、南豫州，先后又斩晋熙王萧銶、宜都王萧铿。

萧鸾即帝位，史称齐明帝，改年号建武，为南齐第五任皇帝。

淮汉之战

北魏孝文帝元宏乘萧鸾篡夺帝位之机，兴师南下进攻南齐淮汉（今淮河中游沿岸）地区（参见淮汉之战）。建武二年（495年）正月，魏将拓跋衍领兵攻钟离，遭齐将萧惠休袭击，败归。二月，魏帝亲率军30万渡淮河，进至钟离督阵。齐明帝派裴叔业和左卫将军崔慧景前去救援。三月，魏帝亲领军进至邵阳洲（今安徽凤阳东北淮河中），并就地筑城，用栅栏切断水路，阻齐援军，同时于淮水南北两岸夹筑二城。裴叔业领兵攻魏军，克此二城。魏帝采纳部下建议，放弃进攻淮汉的计划，下令回师，退兵洛阳。裴叔业被授为黄门侍郎，封武昌县伯，食邑五百户，仍持节都督徐州军事、冠军将军、徐州刺史。

救援雍州

建武四年（497年）六月，魏孝文帝又发冀、定、瀛、相、济五州兵20万大举攻齐。九月，北魏迁都洛阳。魏帝亲率大军开赴襄阳，彭城王元勰等36路兵马前后相继，众号百万。魏帝自率兵南下至宛城，克外城（参见南阳之战）。南齐守将房伯玉据内城坚守，魏军不能克。魏帝留兵围攻南阳，又带一部进围新野（今河南新野）。新野太守刘思忌据城抵抗。

齐明帝命徐州刺史裴叔业引兵救雍州（治今湖北襄樊），裴叔业认为：“北人不乐远行，唯乐侵伐虏堺，则雍司之贼，自然分张，无劳动民向远也”（《南齐书·裴叔业列传》）。遂攻魏虹城（今安徽五河西），俘4000余人。裴叔业徙督豫州、辅国将军、豫州刺史，持节如故。十二月，齐帝萧鸾诏度支尚书崔慧景领兵2万，骑兵1000救雍州，裴叔业等攻北魏楚王戍（今安徽临泉西南），遭伏击，大败而走。

涡阳解围

建武五年（498年）正月，北魏统军李佐率军攻拔新野，俘杀刘思忌，震惊沔北（即沔水之北），南齐湖阳、赭阳、舞阴、南乡等地守将相继南逃。齐明帝萧鸾派将救寿阳。齐宛城在二月终于被魏军攻拔，守将房伯玉等出降。三月，齐将相继败退襄阳。魏军以10万之众围樊城，继至悬瓠。

魏镇南将军王肃进攻义阳，裴叔业领东海太守孙令终、新昌太守刘思效、马头太守李僧护等5万围涡阳（今安徽蒙城）以救义阳。北魏南兖州刺史孟表守涡阳，粮尽，食草木皮叶。裴叔业将所杀魏军尸体堆积起来，高有五丈，以示城内。又遣军主萧璝、成宝真分攻龙亢，北魏广陵王元羽率2万人和5000骑兵救之。萧璝等不敌，裴叔业自率3万余人数道助之。魏军新至，军营未立，大败。元羽与数十骑逃走，齐军追获其节。魏主又使安远将军傅永、征虏将军刘藻、假辅国将军高聪等救涡阳，并受王肃节度。

裴叔业进击，大破之，高聪逃往悬瓠，傅永收集散卒而还。裴叔业再战，斩首万级，俘3000余人，获器械杂畜财物以千万计。魏主闻广陵王败，令王肃等撤义阳之围，与大将军杨大眼、奚康生等率步骑18万救涡阳，裴叔业见魏军来势颇盛，便退保涡口（今安徽怀远）。

七月，齐明帝萧鸾卒，太子萧宝卷即位，是为东昏侯。魏帝本计划大举进攻，闻齐主死，以礼不伐丧为由，于九月退兵。永元元年（499年）九月，裴叔业徙督南兖兖徐青冀五州军事、南兖州刺史，将军、持节如故。

投顺北魏

永元二年（500年）正月，裴叔业因东昏侯萧宝卷不断诛杀大臣，惊惧不安，登寿春城北望淝水，对部下说：“卿等欲富贵乎？我言富贵亦可办耳”（《南齐书·裴叔业列传》）。加之太尉陈显达反齐时，裴叔业曾遣司马李元护率军入援，实持两端，齐廷故疑之。裴叔业也曾派人到建康探听消息，结果都不利于自己。

裴叔业的侄子裴植、裴飏、裴粲等都逃到寿阳，说齐廷必来攻，裴叔业听后忧惧不已。裴叔业又遣亲人马文范至襄阳，向雍州刺史萧衍（后为梁武帝）求自安之计，说：“天下之事，大势可知，恐无复自立理。雍州若能坚据襄阳，辄当戮力自保；若不尔，回面向北，不失作河南公。”

萧衍叫马文范回报说：“群小用事，岂能及远？多遣人相代，力所不办；少遣人，又于事不足。意计回惑，自无所成。唯应送家还都以安慰之，自然无患。若意外相逼，当勒马步二万直至横江，以断其后，则天下之事一举可定也。若欲北向，彼必遣人相代，以河北一地相处，河南公宁复可得？如此，则南归之望绝矣”（《魏书·裴叔业列传》）。裴叔业迟疑未决，一方面遣其子裴芬之入建康为人质，另一方面派人到魏豫州刺史薛真度处，问以降魏之事。薛真度劝裴叔业早降，说：“若事迫而来，则功微赏薄矣”（《资治通鉴·卷第一百四十三》）。此后，双方多次往来。此时，裴芬之也逃回寿阳。

裴叔业权衡再三，遂举寿阳投降北魏。北魏派彭城王元勰、车骑将军王肃等率步骑10万赴寿阳接应裴叔业。魏宣武帝元恪下诏书褒奖裴叔业：“叔业明敏秀发，英款早悟，驰表送诚，忠高振古，宜加褒授，以彰先觉。可使持节、散骑常侍、都督豫雍兖徐司五州诸军事、征南将军、豫州刺史，封兰陵郡开国公，食邑三千户。”又赐裴叔业玺书：“前后使返有敕，想卿具一二。宝卷昏狂，日月滋甚，虐遍宰辅，暴加戚属，淫刑既逞，朝无孑遗。国有瓦解之形，家无自安之计。卿兼兹智勇，深惧祸萌，翻然高举，去彼危乱。朕兴居在念，深嘉乃勋。前即敕豫州缘边诸镇兵马，行往赴援。杨大眼、奚康生铁骑五千，星言即路；彭城王勰、尚书令肃精卒十万，络绎继发。将以长驱淮海，电击衡巫。卿其并心戮力，同斯大举。殊勋茂绩，职尔之由，崇名厚秩，非卿孰赏？并有敕与州佐吏及彼土人士，其有微功片效，必加褒异”（《魏书· 裴叔业列传》）。

二月，魏宣武帝又派统军奚康生率羽林禁军1000人南下增援，大将军李丑、杨大眼率领骑兵2000人入寿阳协防。魏军还未渡过淮河，裴叔业已经病逝。奚康生率魏军到后，即接管寿阳。宣武帝追赠裴叔业开府仪同三司，余如故。谥忠武公，给东园温明秘器、朝服一袭、钱三十万、绢一千匹、布五百匹、蜡三百斤。

由于齐帝的暴行，前去率领水军攻打寿阳的平西将军崔慧景也于三月叛齐，围攻建康，虽未成功，但沉重打击了齐国的统治。至八月，齐军在与北魏的战争中遭到惨败，淮南地区悉入于北魏手中。此后，南齐更是内乱加剧，纷争不息，又大起宫殿，穷极绮丽，百姓怨怒，军心离散，再无力与北魏作战。一年后，梁武帝取而代之。