裴楷的父亲裴徽，在曹魏官至冀州刺史。裴楷聪慧有识见度量，弱冠时就已有名于世，特别擅长谈论《老子》和《易经》，年轻时与王戎齐名。后被钟会推荐给相国司马昭，被辟为相国掾属，又迁任尚书郎。
吏部郎之职空缺，司马昭向钟会询问吏部郎的人选。钟会说：“裴楷清明通达，王戎简要省约，都是吏部郎的人选。”于是任命裴楷为吏部郎。
公元264年（咸熙元年），贾充受命改定律令时，任命裴楷为定科郎。等到后来完成时，裴楷奉命在殿前宣读，讨论其中的措施。裴楷擅长当众朗读，周围的人都注视着他，众人听他朗读都忘了疲倦。
公元265年（咸熙二年），司马炎任抚军大将军时，精选僚属，任命裴楷参抚军军事。
西晋建立不久，裴楷被拜为散骑侍郎，历任散骑常侍、河内太守等职，又入朝担任屯骑校尉、右军将军，转任侍中。
裴楷与山涛及和峤都因品德高尚而处于高位，司马炎曾经问裴楷：“朕应天顺时，海内更新，天下教化，何得何失？”裴楷回答说：“陛下您受命，四海承风，之所以没把您的德行与尧舜相比的原因，只是因为贾充这类的人还在朝中而已。您现在应该招纳天下的贤才，与其弘扬正道，不应让天下人看到自己的私心。”当时任恺、庾纯厌恶贾充，多次向司马炎提出意见，司马炎才外任贾充为关中都督。但因荀勖献计，贾充让自己的女儿贾南风成为太子妃，此事才作罢。
裴楷之子裴瓒娶外戚杨骏之女，但裴楷素来瞧不起杨骏，与他不和。公元290年（永熙元年），杨骏在执政后，转裴楷为卫尉，又迁任太子少师，裴楷在任上悠闲自得、无所事事，不参与政治斗争。
公元291年（元康元年），杨骏被贾后诛杀，裴楷因为是杨骏的亲家而被收押至廷尉处，要被定罪。当时事情发生的突然，许多人都遇害，众人都为之感到震恐。只有裴楷神色不变，举动自若，要来纸笔与亲戚故旧写信。靠侍中傅祗救援保护才得以幸免，但还是被免职。
太保卫瓘、太宰司马亮称赞裴楷坚贞端方不阿附权臣，应该受封爵土，于是封其为临海侯，食邑二千户。卫瓘和司马亮因楚王司马玮傲慢固执又喜好杀人，想夺去他的兵权，于是让裴楷接替司马玮任北军中候。司马玮听闻后大怒，裴楷听说后，不敢接受北军中候的官职，转任尚书。
裴楷的长子裴舆开始时娶司马亮之女而为妻，裴楷之女而又嫁给卫瓘之子，他忧虑内乱尚未结束，于是请求外出任职，除任安南将军、假节、都督荆州诸军事，正当裴楷要出任时，司马玮果然矫诏诛杀了司马亮与卫瓘。司马玮认为裴楷之前夺自己北军中候之职，而且又与司马亮和卫瓘是婚亲，于是秘密派人寻获裴楷。裴楷明白司马玮对自己不满，在听说变乱后，马上单车返回洛阳，藏在岳父王浑的家中，与司马亮的幼子在一夜之中八次转移，才得以幸免。不久，司马玮伏诛，裴楷出任中书令，加职侍中，与张华和王戎共同管理军国要务。
裴楷有渴利病，不喜欢在高位上。王浑为他上疏请辞，认为可以让裴楷任光禄勋，但贾后不许，又加裴楷为光禄大夫、开府仪同三司。等到裴楷病重时，惠帝命黄门郎王衍查看裴楷的病情，裴楷回眸注视着王衍说：“竟未相识。”王衍非常感叹裴楷的姿质不凡。不久后，裴楷家中的厨子在一次把米下锅时，忽然发现，米不是变成拳头的形状，就是化成血，有时还变成蔓青菜。同年，裴楷去世，享年五十五岁，谥号元。
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