麋芳先辈世代经商，家中仆役上万，财产极为丰厚。最初随兄长麋竺跟随徐州牧陶谦。
兴平二年（195年），陶谦病逝，麋芳随兄长追随刘备。
建安元年（196年），刘备被吕布击败投靠曹操时，麋芳曾被曹操上表荐为彭城相，但最终没有接受，而是继续随刘备奔波。
关羽镇守荆州时，麋芳任南郡太守屯江陵，而将军傅士仁屯公安，二人一直嫌弃关羽轻视自己。
建安二十四年（219年），关羽北伐襄樊，命二人供给军资，但二人没有完成任务，关羽便放出话说：“回来再收拾你们。”二人皆恐惧不安。同年，吴将吕蒙袭取荆州，傅士仁开城投降。麋芳开始坚守，但看到傅士仁投降后也开城投降，此举最终导致关羽兵败被杀。其兄麋竺也因此羞愧病死。
麋芳的投降举动也遭致吴人的鄙视。一次，麋芳乘船出行，遇到虞翻的船，麋芳船上的人想要虞翻让开，向前喊道：“回避我们将军的船！”虞翻厉声说：“失去忠心的人，凭什么侍奉君主？使人失去两座城池，却称将军，可以吗？”麋芳十分惭愧，关上船上的窗让虞翻先过。
后来虞翻乘车出行，经过麋芳的营地，官吏没有开门，虞翻的车马不能通过。虞翻十分生气地说：“应该打开的关闭，应该关闭的打开，哪有这样做事的？”麋听到后，更加恼羞。
黄武二年（223年） ，孙权下令贺齐突袭蕲春，麋芳等人跟随，最终获胜。
虞翻：“失忠与信，何以事君？倾人二城，而称将军，可乎？”
杨戏：“古之奔臣，礼有来逼，怨兴司官，不顾大德。靡有匡救，倍成奔北，自绝于人，作笑二国。”
陈寿：“私好携贰。”
胡三省：“郝普、麋芳、傅士仁之在吴，未有所闻也，而潘濬所以自见者，与陆逊、诸葛瑾班，识者当于此而观人。”
李贽：“傅士仁真反也，罪不容诛。若麋芳，迹虽与士仁同，其实情有可原。勿以形迹相同而遂一律罪之也。
哥哥：麋竺，徐州富商，随从刘备多年，后拜安汉将军，地位为蜀汉群臣之最。
妹妹：麋夫人，嫁于刘备，此后经历不详。
在小说《三国演义》中，麋芳形象与正史相似，只有结局不同。最初，随兄长麋竺仕于徐州牧陶谦，陶谦去世，刘备领徐州。麋芳与麋竺跟随刘备。长坂坡之战，麋芳身带重伤，误认为赵云投魏，将其告诉刘备。益州平定，以麋芳为南郡太守，与关羽共事。关羽因麋芳与傅士仁饮酒失火，怒责之。后来因惧怕关羽，而投吴，导致关羽覆败。刘备伐吴时，二人杀马忠再次投蜀，刘备怒令关兴剥去二人衣服，命其亲自以刀剐杀，以祭奠关羽。
1994年电视剧《三国演义》：隗和国饰演麋芳；
2004年电视剧《武圣关公》：于乐饰演麋芳；
2010年电视剧《三国》：洪剑心饰演麋芳。
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