早年入读复旦大学，后考入黄埔军校第四期，不久因病休学。曾是戴笠的助手，在戴笠去世后，于1946年接任国民政府军事委员会调查统计局（1947年改制为国防部保密局）局长，主要负责打击中国共产党的间谍组织。毛人凤在1949年，中华民国国民政府撤守到台湾前，与杨进兴、周养浩等人集中处决了一批中国共产党党员，其中包含杨虎城家眷及其未成年子女。
1949年中，中华民国国民政府移至台湾省台北市，中华民国大总统蒋介石续聘毛人凤为保密局局长，毛人凤是中华民国国民政府以肃清匪谍为目标而展开了白色恐怖行动，因此视为该政治活动的实际执行者之一。1952年接连发生毛邦初案与杜长城案，蒋经国对毛人凤恨之入骨，杜长城与胡凌影等人被枪决。蒋经国开始进行情报改组，建立现代谍报体制。
1955年保密局改组为不再肃谍与保安的情报局，隶属中华民国国防部。毛人凤仍为首任中华民国国防部情报局局长，官拜二级上将，基本上已无实权。1956年12月11日任内因心脏病逝世。葬于新北市汐止区昊天岭。
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