毛福梅生于1882年12月18日。奉化岩头村人。1901年与蒋介石结婚，她比蒋介石大5岁，蒋才14岁。

她嫁给蒋介石，是父母之命，媒妁之言。包办婚姻，没有感情基础，二人不仅年龄相差较远，感情上的差距也很大。1905年，蒋介石离开奉化溪口，到宁波读书，毛福梅奉蒋母之命，前去伴读。此时，她与蒋介石的感情还算是融洽的。过了半年。蒋介石考入浙江武备学堂，毛福梅离开蒋介石回老家。后蒋介石进了保定军校，接着又去日本留学。从此，她与蒋介石分居两地，蒋介石也难得在假期回来一趟。自从丈夫离家外出，毛福梅一直陪伴婆母王太夫人诵经念佛，朝夕相处，相依为命。

1907年，蒋介石纳姚冶诚为侧室，不久，又与苏州女子陈洁如同居。这并没有影响毛福梅在蒋家的地位，她仍然是蒋介石的原配夫人。1921年，与她朝夕相处19年的婆母王老夫人不幸逝世。她失去了最亲的亲人，也失去了关爱、庇护和依靠，开始了漫长的孤独、寂寞、悲凉的生涯。

1927年，她在蒋家的地位受到了严重的挑战，她的命运也发生了根本性的转折和变化。这年1月15日，时任黄埔军校校长、北伐军总司令的丈夫，在广州孙中山家认识了宋美龄，第一眼就爱上了这位留学美国，年轻漂亮的总统姨妹。3月26日，在上海宋子文私邸，再次相逢。5月15日，二人登焦山游览名胜古迹，纵情于山水之间。这一次焦山之行，决定了宋美龄第一夫人的金交椅，也决定了毛福梅在青灯古佛间度过残年余生的命运。

1927年6月，蒋介石与宋美龄正式订婚。此前，蒋介石特地回到溪口，强迫毛氏与他离婚，但采取离婚不离家的办法，让毛氏仍住在老宅丰镐房，生活费仍由他供给，依然承认她是蒋家的一个成员。

毛福梅虽然与蒋介石离了婚，两个人的关系并未因此而中断，她仍旧对蒋介石有礼有节。每次蒋介石回来，她都亲自下厨，为蒋介石做几样可口的家乡菜。每年都要送几十斤奉化芋艿头到南京给蒋介石吃。蒋介石与毛氏虽然办了离婚手续，他在乡亲们面前，和毛氏还保持着一定的感情。就是宋美龄陪蒋介石回溪口，毛氏总是热情相待。宋美龄也总要带些貂皮、人参送给毛氏。他们三个人一直和平共处，相安得宜。

1939年12月12日，日寇轰炸溪口。日寇扔下的炸弹，炸中了弄口的围墙，墙倒屋坍，毛福梅被埋在下面。第二天才被人发现，已经死亡。