生有异质，与群儿嬉里中，偶遇羽衣道士过其前，惊奇语人曰：“此男骨相奇伟，异日当大贵，位极人臣，宜善视之”。李伟的祖父闻其语独喜，抚爱异于诸孙，常摩其顶，曰：“闻先人言，吾上世累德几数，百年后当大发，岂在兹乎。”遂命其名曰伟。等到李伟长大的时候，家道中落，人们都认为道士所言大谬。
嘉靖二十五年（1546）春，李伟梦见空中五色彩辇，旌幢鼓吹引导到住所。李伟从梦中惊醒，仓皇揽衣起床，隐隐若车骑纷纶状，邻舍闻之不解何祥瑞。冬十一月，生下李太后，里中异香，弥旬不散，司候进言后星见燕分，暗指帝城东南，位于这些地方的女子多喜，都认为自己是皇后的人选。
嘉靖二十九年（1550），躲避庚戌之变，李伟携家入京。数年后，李太后被选入裕王（即明穆宗）府。
嘉靖四十二年（1563），李太后生下明神宗，李伟才领悟到羽衣道士的话和以前的梦兆，有客前来庆贺，李伟则逊谢说：“此宗社之庆也，岂臣下所敢徼福。”
嘉靖四十五年（1566），明穆宗即位，授锦衣卫都指挥佥事。
隆庆六年（1572），加中军都督府都督同知。明神宗即位，晋爵武清伯，追赠三代，食禄千石，赐乘肩舆。以昭陵工完及朝宗桥成，益禄百五十石。
万历六年（1578），明神宗大婚礼成，益禄百石。
万历十年（1582），以皇子生，封武清侯，赐三代诰命，赐官两子，皆封都督。李太后约束家人，李伟曾有过，李太后召入宫切责之，不以父亲的原因而违反祖宗之法。从此，李伟越加小心畏慎，有贤声。
万历十一年（1583）十二月十三日，病卒，享年七十四岁，子李文全嗣侯。明神宗辍朝一日，赙赠加等，赐谕祭二十坛，赠太傅、安国公，谥庄简，葬于阜城关八里庄。
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